Rucaparib als Erhaltungstherapie für einige wiederkehrende Eierstockkrebs zugelassen

PARP-Inhibitoren blockieren eine Methode, mit der Krebszellen beschädigte DNA reparieren.

Gutschrift: Angepasst von Cancer Cell 2011. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.01.047. CC BY 3.0.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Zulassung der gezielten Therapie Rucaparib (Rubraca) für die Behandlung von Frauen mit Eierstockkrebs erweitert .

Die Zulassung umfasst die Verwendung von Rucaparib als Folge- oder Erhaltungsbehandlung für Frauen, deren Eierstockkrebs nach der Erstbehandlung wieder aufgetreten ist und deren Tumore dann während der anschließenden Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie zumindest teilweise geschrumpft sind. Die am 6. April angekündigte Zulassung umfasst auch Frauen mit Eileiter oder primärem Peritonealkarzinom.

Rucaparib ist ein Medikament, das als PARP-Inhibitor bezeichnet wird und der verhindert, dass Zellen Schäden an ihrer DNA reparieren. Rucaparib verbindet mit Olaparib (Lynparza) und Niraparib (Zejula) den dritten PARP-Inhibitor, der als Erhaltungstherapie für Frauen mit rezidivierenden Ovarialkarzinomen, Eileitern oder primären Peritonealkarzinomen zugelassen ist, die noch auf platinbasierte Chemotherapien ansprechen.

Was die Zulassung von Rucaparib zu einem Roman macht, erklärte Dr. Elise Kohn, Leiterin Gynäkologischer Krebstherapeutika in der Abteilung für Krebstherapie und Diagnose des NCI, ist die Zulassung des ersten begleitenden Diagnosetests, der mögliche Indikatoren für die PARP-Empfindlichkeit misst. Der als FoundationFocus CDx BRCA LOH bezeichnete Test kann helfen, vorherzusagen, welche Tumore am wahrscheinlichsten auf die Behandlung ansprechen.

Im Rahmen der Zulassung kann Rucaparib ohne diese Prüfung verordnet werden. Allerdings, so Dr. Kohn, könnten die Ergebnisse – oder andere Tests, die sich in der Entwicklung befinden – Patienten und ihren Ärzten dabei helfen, Entscheidungen darüber zu treffen, ob und welche Art von Erhaltungstherapie am sinnvollsten ist, auch unter Berücksichtigung der individuellen Gesundheitsfragen und Behandlungsziele, fügte Dr. Kohn hinzu.

Unterbrechung der DNA-Reparatur in Krebszellen

Die meisten Zellen haben viele molekulare Mechanismen zur Reparatur von DNA, und PARP-Proteine sind nur ein Teil dieser Mechanismen. Dies bedeutet, dass Medikamente wie Rucaparib, die die Aktivität von PARP-Proteinen blockieren, am wirksamsten in Krebszellen sind, die bereits andere DNA-Reparaturmechanismen schädigen, erklärte Robert Coleman, MD, am Anderson Cancer Center der University of Texas.

Frühere klinische Studien mit PARP-Inhibitoren haben gezeigt, dass sie bei Patienten mit Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 , die beide eine wichtige Rolle bei der DNA-Reparatur spielen, am besten funktionierten.

Laufende Forschungen haben jedoch darauf hingewiesen, dass PARP-Inhibitoren auch bei Tumoren mit anderen Arten von DNA-Reparaturdefekten, einschließlich einer breiten Kategorie von Defekten, die als homologer Rekombinationsdefizit (HRD) bezeichnet werden, wirken können. Der begleitende diagnostische Test, der mit Rucaparib zugelassen wurde, testet Tumore auf BRCA -Genmutationen und auf HRD.

Weniger Reparaturen, mehr Nutzen

In der randomisierten Phase-3-Studie mit dem Namen ARIEL3, die zur neuen Zulassung von Rucaparib führte, schrieben Forscher unter Leitung von Dr. Coleman 564 Frauen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom, Eileiter oder primärem Peritonealkarzinom ein. ARIEL 3 wurde von Clovis Oncology, Inc., dem Hersteller von Rucaparib, finanziert.

Alle Frauen in der Studie sprachen entweder vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie an. Nach dem Testen der Tumoren der Teilnehmer mit dem begleitenden diagnostischen Test teilten die Forscher 375 zufällig Rucaparib zu, das täglich als Pille verabreicht wird, und 189, um ein Placebo zu erhalten. Frauen setzten die Behandlung fort, bis ihr Krebs fortgeschritten war, sie starben oder sie beschlossen, die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Gründen abzubrechen.

Insgesamt hatten Frauen, die Rucaparib erhielten, eine längere Zeit vor Fortschreiten der Erkrankung (progressionsfreies Überleben) als Frauen in der Placebo-Gruppe: 10,8 Monate im Vergleich zu 5,4 Monaten. Der Nutzen von Rucaparib war bei Patienten mit DNA-Reparaturdefekten stärker, wie durch den begleitenden Diagnosetest gemessen wurde. Frauen mit HRD-Tumoren, aber ohne Keimbahn (vererbte) BRCA- Mutation, die Rucaparib erhielten, lebten im Median 13,6 Monate ohne Fortschreiten der Erkrankung. Frauen mit BRCA- Mutationen der Keimbahn, die mit Rucaparib behandelt wurden, hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 16,6 Monaten.

Schwere Nebenwirkungen traten bei Frauen, die Rucaparib erhielten, häufiger auf, darunter Anämie, Übelkeit und Kopfschmerzen. Diese Nebenwirkungen treten häufig bei Frauen auf, die mit einem der PARP-Hemmer behandelt werden, erklärte Dr. Kohn. Zwei Patienten in der Rucaparib-Gruppe starben aufgrund von sekundären Krebserkrankungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Die ARIEL3-Forscher verfolgen die Studienteilnehmer im Lauf der Zeit weiter, um festzustellen, ob die Behandlung mit Rucaparib die Gesamtlebensdauer von Frauen insgesamt verbessert (Gesamtüberleben).

Zukünftige Wege zur PARP-Hemmung

Mit der begleitenden Diagnostik zur Messung der HRD und anderer Biomarker zur Beurteilung der potenziellen Anfälligkeit eines Tumors durch PARP-Hemmungen wird es den Klinikern immer komfortabler, "sie könnten am Ende wichtige Entscheidungshilfen sein", sagte Dr. Coleman.

Zukünftige Studien werden sich voraussichtlich eher mit der PARP-Aufrechterhaltungstherapie bei der Behandlung von Eierstockkrebs befassen, nach der ersten Therapie (Primärerhaltung genannt), erklärte Dr. Coleman.

Die Forscher sind auch daran interessiert, PARP-Inhibitoren als Erst- oder First-Line-Behandlung sowohl bei BRCA- positiven als auch bei BRCA- negativen Ovarialkarzinomen zu testen, so Dr. Coleman weiter.

Die Forschung mit PARP-Inhibitoren wurde auch auf Kombinationen mit Immuntherapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren und mit gezielten Therapien wie Cediranib ausgeweitet , erklärte Dr. Kohn. "Es gibt eine enorme Anstrengung, um herauszufinden, wie man die Wirkung von PARP-Hemmern in Kombinationstherapien nutzen kann. Das ist der nächste Schritt", sagte sie.

Viele dieser Studien basieren auf neuem Wissen über DNA-Reparaturmechanismen, die aus der Untersuchung der Frage abgeleitet wurden, warum einige Tumore gegen die PARP-Hemmung resistent sind, was wiederum zur Entwicklung neuer Medikamente gegen die DNA-Reparatur geführt hat, fuhr sie fort.

"Es ist ein wirklich schöner Kreis, der eine willkommene Entwicklung war", schloss Dr. Kohn.

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Quelle: National Cancer Institute

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