Radiopharmazeutika: Strahlentherapie tritt in das molekulare Zeitalter ein

Radiopharmazeutika bestehen aus einem radioaktiven Molekül, einem Zielmolekül und einem Linker, der die beiden verbindet.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Die letzten zwei Jahrzehnte haben die Art und Weise, wie viele Krebsarten behandelt werden, grundlegend verändert. Durch gezielte Therapien werden bestimmte Proteine in Krebszellen abgeschaltet, die ihnen helfen, zu wachsen, sich zu teilen und sich zu verbreiten. Immuntherapien stimulieren oder unterdrücken das körpereigene Immunsystem , um Krebs zu bekämpfen. Lang verwendete Behandlungen – Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie – bleiben jedoch das Rückgrat der Behandlung für die meisten Krebsarten.

Die Strahlentherapie wurde erstmals vor mehr als 100 Jahren zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Etwa die Hälfte aller Krebspatienten erhält es noch irgendwann während ihrer Behandlung. Und bis vor kurzem wurde die meiste Strahlentherapie ähnlich wie vor 100 Jahren durchgeführt, indem Strahlen von außerhalb des Körpers abgegeben wurden, um Tumore im Körper abzutöten.

Externe Strahlung ist zwar wirksam, kann aber auch Kollateralschäden verursachen. Selbst mit modernen Strahlentherapiegeräten muss „normales Gewebe [getroffen] werden, um zu einem Tumor zu gelangen“, sagte Dr. Charles Kunos vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) . Die daraus resultierenden Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen vom behandelten Körperbereich ab, können jedoch Geschmacksverlust, Hautveränderungen, Haarausfall, Durchfall und sexuelle Probleme umfassen.

Jetzt entwickeln Forscher eine neue Klasse von Medikamenten namens Radiopharmazeutika , die Krebszellen direkt und spezifisch mit Strahlentherapie versorgen. In den letzten Jahren gab es eine Explosion von Forschungen und klinischen Studien , in denen neue Radiopharmazeutika getestet wurden.

Diese Studien haben gezeigt, dass eine gezielte Strahlentherapie auf zellulärer Ebene das Risiko von kurz- und langfristigen Nebenwirkungen der Behandlung verringern und gleichzeitig die Abtötung selbst winziger Ablagerungen von Krebszellen im gesamten Körper ermöglichen kann.

"Ich denke, sie werden die Radioonkologie in den nächsten 10 bis 15 Jahren verändern", sagte Dr. Kunos.

Aufbauend auf einer natürlichen Affinität

Die direkte Abgabe von Strahlung an Zellen ist selbst kein neuer Ansatz. Eine solche Therapie, radioaktives Jod genannt , wird seit den 1940er Jahren zur Behandlung einiger Arten von Schilddrüsenkrebs eingesetzt. Jod reichert sich natürlich in Schilddrüsenzellen an. Eine radioaktive Version des Elements kann im Labor hergestellt werden. Bei Einnahme (als Pille oder Flüssigkeit) sammelt es sich in Krebszellen an und tötet diese ab, die nach einer Schilddrüsenoperation übrig geblieben sind.

Eine ähnliche natürliche Affinität wurde später genutzt, um Medikamente zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, der sich auf die Knochen ausgebreitet hat, wie Radium 223-Dichlorid (Xofigo) , das 2013 zur Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs zugelassen wurde. Wenn Krebszellen im Knochen wachsen, verursachen sie einen Abbau des Knochengewebes, in das sie eindringen. Der Körper versucht dann, diesen Schaden zu reparieren, indem er diesen Knochen ersetzt – ein Prozess, der als Knochenumsatz bezeichnet wird.

Das radioaktive Element Radium „sieht aus wie ein Kalziummolekül und wird daher in Bereiche des Körpers eingebaut, in denen der Knochenumsatz am höchsten ist“, beispielsweise in Bereiche, in denen Krebs wächst, erklärte Dr. Kunos. Das Radium kann dann nahe gelegene Krebszellen abtöten.

Diese radioaktiven Verbindungen wandern alle ohne Hilfe zu Krebszellen. Die Forscher fragten sich, ob es möglich sein würde, neue radioaktive Moleküle zu entwickeln, die speziell auf andere Krebsarten abzielen.

Sie stellten sich technische Radiopharmazeutika vor, die aus drei Hauptbausteinen bestehen: einem radioaktiven Molekül, einem Zielmolekül (das Krebszellen erkennt und spezifisch an diese bindet) und einem Linker, der die beiden verbindet. Solche Verbindungen könnten injiziert, infundiert, inhaliert oder eingenommen werden und dann ihren Weg in den Blutkreislauf finden.

Die Idee, ein auf Krebs gerichtetes Molekül mit einem Molekül zu verknüpfen, das Krebszellen abtötet, ist ebenfalls nicht neu. Beispielsweise wurden mehrere als Antikörper- Wirkstoff- Konjugate bezeichnete Arzneimittel, bei denen ein Antikörper, der an bestimmte Krebszellen bindet, mit einem toxischen Arzneimittel verbunden ist, zur Behandlung von Krebs zugelassen .

Die Bemühungen, solche Medikamente herzustellen, waren jedoch nur begrenzt erfolgreich, erklärte Dr. Kunos, da es nicht ausreicht, Toxine in die Nähe einer Krebszelle zu bringen. Die Toxine müssen in die Zellen aufgenommen werden und dort lange genug verbleiben, um Schäden zu verursachen. Viele Krebszellen haben oder entwickeln Mechanismen, um Toxine einfach wieder herauszupumpen, bevor dies passieren kann.

Radiopharmazeutika wirken auch am besten, wenn die Medikamente in die Zellen gelangen können. Aber das ist nicht notwendig, damit sie effektiv sind. Sobald ein Radiopharmazeutikum an einer Krebszelle haftet, wird die radioaktive Verbindung auf natürliche Weise abgebaut. Dieser Zerfall setzt Energie frei, die die DNA benachbarter Zellen schädigt. Und wenn die DNA einer Zelle irreparabel beschädigt wird, stirbt diese Zelle. Krebszellen reagieren besonders empfindlich auf strahleninduzierte DNA-Schäden.

Abhängig von der Art der verwendeten radioaktiven Verbindung kann die resultierende Energie die an das Radiopharmazeutikum gebundene Zelle sowie etwa 10 bis 30 Zellen, die diese Zelle umgeben, durchdringen. Dies erhöht die Anzahl der Krebszellen, die mit einem einzigen radiopharmazeutischen Molekül abgetötet werden können.

Bis Mitte der 2010er Jahre hatte die Food and Drug Administration (FDA) zwei Radiopharmazeutika zugelassen, die auf Moleküle bestimmter B-Zellen abzielen, um einige Menschen mit Non-Hodgkin-Lymphom, einer Art von Blutkrebs, zu behandeln. Aber diese Medikamente wurden nie weit verbreitet. Nur wenige Ärzte, die Patienten mit Lymphomen behandeln, wurden für die Verabreichung dieser Arten radioaktiver Verbindungen geschult. Und die Radiopharmazeutika waren der Konkurrenz durch neuere, nicht radioaktive Medikamente ausgesetzt.

Der Wegbereiter für dieses Gebiet kam 2018, sagte Jacek Capala, Ph.D., vom NCI- Strahlenforschungsprogramm , als die FDA Lutetium Lu 177-Dotatat (Lutathera) zur Behandlung bestimmter neuroendokriner Krebstumoren (NETs) genehmigte, die die Verdauungstrakt .

"Dies hat gezeigt, dass solide Tumoren auch auf diese Weise bekämpft werden können", sagte er mit einem von Grund auf neu gebauten Radiopharmazeutikum. In diesem Fall sind die Ziele bestimmte Hormonrezeptoren, die auf der Oberfläche von NET-Zellen im Überfluss vorhanden sind.

Lutetium Lu 177-Dotatat verlangsamte das NET-Wachstum besser als jedes zuvor getestete Medikament, erklärte Dr. Aman Chauhan von der University of Kentucky, der mehrere neue klinische Studien mit dem Medikament leitet. "Dies war ein großer Schritt vorwärts für unser Feld", sagte er.

Anpassung von Arzneimitteln aus bildgebenden Verbindungen

Forscher entwickeln und testen jetzt Radiopharmazeutika für eine Reihe von Krebsarten, die so unterschiedlich sind wie Melanom, Lungenkrebs, Darmkrebs und Leukämie, sagte Dr. Capala. Jeder Tumor, der ein zielgerichtetes Molekül auf der Oberfläche seiner Zellen und eine gute Blutversorgung aufweist – ausreichend, um Medikamente abzugeben -, könnte möglicherweise mit Radiopharmazeutika behandelt werden, fügte Dr. Chauhan hinzu.

Viele dieser neueren Medikamente sind überarbeitete Versionen bestehender Verbindungen, die für die Kernbildgebung verwendet werden. Nukleare Bildgebungstests wie die Positronenemissionstomographie (PET) verwenden manchmal schwach radioaktive Verbindungen, die an Moleküle gebunden sind, die an bestimmte Ziele auf der Oberfläche von Krebszellen binden. Spezielle Kameras können dann selbst winzige Ablagerungen von Krebszellen aufdecken und so die Ausbreitung von Krebs im Körper messen.

Forscher haben diese Zielmoleküle nun neu verwendet, um stattdessen stärkere radioaktive Verbindungen oder Isotope zu tragen – solche, die Krebszellen abtöten könnten, anstatt nur zu helfen, sie sichtbar zu machen.

Prostatakrebs war ein frühes Testfeld für diese Umnutzung. Ein Protein namens PSMA kommt in großen Mengen – und fast ausschließlich – auf Prostatazellen vor. Durch die Fusion eines Moleküls, das an PSMA bindet, mit einer radioaktiven Verbindung, die in der PET-Scan-Bildgebung verwendet wird, konnten Wissenschaftler winzige Ablagerungen von Prostatakrebs sichtbar machen , die zu klein sind, um mit herkömmlicher Bildgebung nachgewiesen zu werden.

Mehrere radiopharmazeutische Behandlungen, die auf PSMA abzielen, werden derzeit in klinischen Studien getestet.

Die meisten Prostatakrebsarten sind sehr strahlungsempfindlich, und externe Strahlung wird üblicherweise zur Behandlung der Krankheit eingesetzt, erklärte Dr. Frank Lin vom NCI Center for Cancer Research , der am NIH Clinical Center eine klinische Studie mit einem auf PSMA ausgerichteten Radiopharmazeutikum leitet .

Bei den meisten Männern, die als Erstbehandlung bestrahlt werden, tritt kein erneutes Auftreten ihres Krebses auf. Aber wenn doch, breitet es sich manchmal im ganzen Körper aus, mit vielen kleinen Ablagerungen von Krebszellen in vielen Organen, erklärte er.

"Wenn sich der Tumor so ausgebreitet hat, kann man keine externe Strahlung mehr durchführen, da externe Strahlung nur auf einen kleinen Teil Ihres Körpers gleichzeitig fokussiert und behandelt werden kann", sagte Dr. Lin.

Ein Radiopharmazeutikum, das auf PSMA abzielt, ist in diesen Fällen eine bessere Möglichkeit, Strahlung abzugeben, da es direkt in den Blutkreislauf infundiert werden und weit zirkulieren kann und sich an Prostatakrebszellen bindet, die sich im ganzen Körper ausgebreitet haben, erklärte er.

Ein großer Vorteil von Bildgebungs- und Behandlungsmolekülen, die dasselbe Ziel verwenden, besteht darin, dass die Bildgebung den Ärzten eine Vorschau darauf geben kann, ob die Behandlung wahrscheinlich funktioniert, fügte Dr. Lin hinzu.

In der Studie von Dr. Lin müssen Männer beispielsweise vor der Behandlung einen PET-Scan mit der bildgebenden Version der Verbindung durchführen lassen. Wenn die bildgebende Verbindung den Weg zu den Krebszellen findet und im PET-Scan erkannt wird, können die Forscher davon ausgehen, dass die entsprechende radiopharmazeutische Behandlung ihr Ziel erreicht.

"Diese ergänzende Entwicklung der Diagnostik Hand in Hand mit medikamentösen Therapien macht dieses Gebiet so viel spannender", sagte Dr. Chauhan. "Auf diese Weise können wir wissen, dass wir die Therapie direkt an die Tumorzellen liefern."

Übergang zu Kombinationstherapien

Während Radiopharmazeutika in frühen Studien vielversprechend waren, ist es auch unwahrscheinlich, dass sie, wie es bei anderen Arten von Krebsmedikamenten der Fall ist, einen Tumor selbst auslöschen.

Zum Beispiel hat Lutetium Lu 177-Dotatat die Anzahl der Menschen, bei denen die neuroendokrinen Tumoren nach der Behandlung schrumpften, mehr als verdoppelt, aber diese Zahl war immer noch bescheiden: etwa 17% gegenüber 7% ohne das Medikament, erklärte Dr. Chauhan.

"Es gibt noch erheblichen Verbesserungsbedarf", sagte er.

Die Verwendung von Radiopharmazeutika in Kombination mit anderen Therapien kann eine Möglichkeit sein, diese Verbesserung voranzutreiben. Einige Forscher testen derzeit Radiopharmazeutika in Kombination mit Strahlungssensibilisatoren – Medikamente, die Krebszellen noch anfälliger für Strahlung machen. Zum Beispiel leitet Dr. Chauhan eine klinische Studie mit Lutetium Lu 177-Dotatat in Kombination mit einem Strahlungssensibilisator namens Triapin, der Zellen daran hindert, die für die DNA-Reparatur nach strahleninduzierten Schäden erforderlichen Verbindungen zu produzieren.

In einer anderen Studie testet Dr. Lin Lutetium Lu 177-Dotatat mit einem Medikament, das als PARP-Inhibitor bezeichnet wird . Diese Medikamente, die bereits zur Behandlung einiger Arten von Brust-, Eierstock- und anderen Krebsarten zugelassen sind, blockieren den Prozess der DNA-Reparatur selbst. "Die Strahlung würde also den DNA-Schaden verursachen und der PARP-Inhibitor würde verhindern, dass die Tumorzellen ihre DNA nach der Bestrahlung heilen", erklärte er.

Andere Forscher kombinieren Radiopharmazeutika mit Immuntherapien , um die Wirksamkeit dieser Medikamente zu steigern. "Jüngste Studien haben gezeigt, dass Radiopharmazeutika dazu führen können, dass Tumore besser auf Immuntherapie ansprechen", sagte Dr. Capala.

Viele Tumoren seien "kalte" Tumoren, erklärte er, da Immunzellen sie nicht erkennen oder in der Mikroumgebung um Tumore nicht richtig funktionieren, erklärte er.

Wenn jedoch Strahlung Krebszellen abtötet, können Proteine und DNA aus diesen Zellen in den Blutkreislauf gelangen, damit Immunzellen sie sehen können, wodurch die Immunzellen andere Krebszellen im gesamten Körper erkennen und abtöten können. Eine Strahlentherapie könnte auch die Tumor-Mikroumgebung für Immunzellen gastfreundlicher machen, fügte Dr. Capala hinzu.

Zusammen können diese Effekte einen kalten Tumor in einen „heißen“ Tumor verwandeln: einen, der eine Fülle von Immunzellen aufweist und möglicherweise auf Immuntherapeutika anspricht. Einige Studien haben versucht, externe Strahlung zu verwenden, um diese Art von Reaktion zu erzeugen .

„Es gibt jedoch Daten, die darauf hindeuten, dass [Immuntherapie] besser funktioniert, wenn jeder Tumor, jede Metastase Strahlung ausgesetzt ist. Die radiopharmazeutische Therapie hat dort den Vorteil, dass sie im Körper alle Metastasen erreicht “, erklärte Dr. Capala.

Es kann sogar sinnvoll sein, Radiopharmazeutika mit externer Strahlung zu kombinieren, solange eine sorgfältige Behandlungsplanung eine sichere Gesamtstrahlungsdosis gewährleisten kann, fügte Dr. Capala hinzu. "Externe Strahlentherapie ist sehr gut bei der Bekämpfung großer Tumoren, und dann könnte man sie mit radiopharmazeutischer Therapie kombinieren, um Metastasen zu bekämpfen", sagte er.

Herausforderungen und Vorsichtsmaßnahmen

Das Gebiet der Radiopharmazeutika steckt noch in den Anfängen. Eine Herausforderung, die der Ansatz bewältigen muss, bevor er weiter verbreitet werden kann, ist der Mangel an Ärzten, die für die Verabreichung solcher Medikamente ausgebildet sind.

"Die Zahl der nuklearmedizinischen Ärzte in den USA ist gering", sagte Dr. Lin, der sowohl in Nuklearmedizin als auch in medizinischer Onkologie ausgebildet ist. "Und ich denke, wir bilden nur 70 oder 80 neue Leute pro Jahr aus."

Bisher hat dieser Mangel an Arbeitskräften Radiopharmazeutika daran gehindert, ihr wahres Potenzial als personalisierte Behandlung auszuschöpfen, erklärte Dr. Capala. Dieses Potenzial spiegelt die Tatsache wider, dass Ärzte im Gegensatz zu anderen Arten von Krebsmedikamenten mithilfe der Bildgebung genau in Echtzeit messen können, wie viel eines Radiopharmazeutikums einen Tumor erreicht hat, und die Dosis entsprechend anpassen können.

Diese Art der Behandlungsplanung erfordert jedoch multidisziplinäres Fachwissen, das nicht allgemein verfügbar ist, und hat dazu geführt, dass Menschen, die Radiopharmazeutika eher als „radioaktive Chemotherapie“ verwenden, eine einheitliche Dosis erhalten, fügte er hinzu. "Dies bedeutet, dass viele Patienten [noch] nicht optimal behandelt werden", sagte Dr. Capala.

Langzeit-Sicherheitsstudien sind ebenfalls erforderlich, fügte Dr. Chauhan hinzu. Bei Personen, die mit einer externen Strahlentherapie behandelt werden, können Monate oder Jahre nach der Behandlung einige Nebenwirkungen auftreten, die als Spätfolgen bezeichnet werden, z. B. die Entwicklung von Zweitkrebs. Obwohl die bisherige Forschung keine hohe Rate an Spätfolgen der radiopharmazeutischen Behandlung gezeigt hat, "handelt es sich um sehr neue Wirkstoffe, und wir müssen weiterhin vorsichtig sein und sie überwachen", sagte er.

Zusammenarbeit glätten

Da diese Medikamente trotz der laufenden Studien relativ neu sind, „kratzen wir nur an der Oberfläche der Arzneimittelentwicklung für Radiopharmazeutika“, sagte Dr. Chauhan.

Um die Versuche mit vielversprechenden neuen Radiopharmazeutika weiter voranzutreiben, startete NCI 2019 die Radiopharmaceutical Development Initiative (RDI), um vielversprechende neue Medikamente für klinische Tests zu beschleunigen.

Eine Sache, die NCI mit der FEI erreichen möchte, ist die Vermittlung weiterer Studien mit Kombinationen von Arzneimitteln, die von verschiedenen Pharmaunternehmen hergestellt werden und ansonsten möglicherweise nicht zusammenarbeiten, erklärte Dr. Kunos, der die Initiative leitet. Bedenken hinsichtlich des geistigen Eigentums und mangelndes Vertrauen können solche Projekte stoppen, bevor sie beginnen, erklärte Dr. Kunos.

"Diese Art der Zusammenarbeit würde nicht unbedingt stattfinden, wenn NCI nicht der ehrliche Makler in der Mitte wäre", sagte er. Derzeit testen nur etwa 2% der von NCI unterstützten Frühphasenstudien Radiopharmazeutika, aber mit dem RDI könnte dies in den kommenden Jahren exponentiell zunehmen, fügte er hinzu.

"Wir werden keine Maschinen oder andere Techniken eliminieren, die wir in der Strahlentherapie verwenden", sagte Dr. Kunos. "Aber aufgrund ihrer gezielten Natur glauben wir, dass Radiopharmazeutika die Art und Weise, wie wir Strahlung verwenden, verändern werden."

Quelle: National Cancer Institute

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