Pembrolizumab jetzt zweite Immuntherapie zur Behandlung des Merkel-Zellkarzinoms

Ein Patient mit Merkelzellkarzinom im Stadium IV vor (links) und nach (rechts) der Behandlung mit Pembrolizumab, wobei die Metastasen im Peritoneum und den Lymphknoten (Panel A) und im rechten Oberschenkel (Panel B) schrumpften.

Gutschrift: Ab NEJM 2016 angepasst. Doi: 10.1056 / NEJMoa1603702. CC BY 4.0.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat das Immuntherapeutikum Pembrolizumab (Keytruda) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Merkel-Zellkarzinom (MCC), einer seltenen und tödlichen Form von Hautkrebs, zugelassen. Die Zulassung vom Dezember 2018 umfasst die Verwendung des Arzneimittels bei Personen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MCC, die am häufigsten bei älteren Menschen und Menschen mit geschwächtem Immunsystem auftreten.

Es gab keine zugelassenen Behandlungen für diese Form von Hautkrebs bis 2017, als die FDA das Immuntherapeutikum Avelumab (Bavencio) zur Behandlung von fortgeschrittenem MCC genehmigte . Sowohl avelumab und Pembrolizumab sind immun Checkpoint – Inhibitoren .

In den letzten zwei Jahren "hat sich die Art und Weise, wie wir das fortgeschrittene Merkelzellkarzinom behandeln, grundlegend verändert", sagte Dr. med. Isaac Brownell von der Dermatologie des National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Krankheiten Für Patienten mit fortgeschrittener Krankheit sagte Dr. Brownell, ein Checkpoint-Inhibitor als Erstbehandlung oder Erstbehandlung sei "zum Standard der Behandlung geworden".

Bis vor kurzem wurde metastasiertes MCC mit denselben Chemotherapien behandelt, die für kleinzelliges Lungenkarzinom verwendet werden, da beide Krebserkrankungen neuroendokriner Zellen sind, erklärte Dr. Brownell, der ebenfalls am NCI Center for Cancer Research ( NCI) forscht . In der Vergangenheit war die Prognose für Menschen mit fortgeschrittenem MCC sehr schlecht. Nur 10% der Patienten überlebten drei Jahre nach Beginn der Chemotherapie. Im Gegensatz dazu waren 64% der Patienten, die Pembrolizumab als Erstlinientherapie erhielten, nach 3 Jahren am Leben.

"Immuntherapien haben Patienten mit fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom wirklich neue Hoffnung gegeben", sagte Dr. Brownell.

Das Immunsystem entfesseln

Dr. Paul Nghiem vom Fred Hutchinson Cancer Research Center half bei der Leitung der klinischen Studien, die zur FDA-Zulassung von Avelumab und Pembrolizumab zur Behandlung von MCC führten. Ein Dermatologe, Dr. Nghiem, erinnert sich, dass die Ärzte, als sie vor fast 20 Jahren mit der Behandlung von Hautkrebs-Patienten anfingen, wenig Verständnis für die Behandlung ihrer Patienten mit MCC hatten.

Vor etwa einem Jahrzehnt entdeckten Forscher, dass fast 80% der MCC-Fälle in den Vereinigten Staaten von einer Infektion mit einem Virus, dem Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV), verursacht werden. Die Forscher fanden auch heraus, dass Patienten mit MCC, die eine starke Immunreaktion in ihren Tumoren hatten, tendenziell bessere Ergebnisse hatten. Sie wussten, dass Menschen, die das Immunsystem beeinträchtigt hatten, viel häufiger MCC entwickelten.

Ärzte vermuteten, dass die Stärkung der Immunreaktion der Patienten ihnen helfen könnte, MCC zu bekämpfen. Trotzdem, so Dr. Nghiem, waren die Ärzte überrascht, wie gut die Immuntherapie funktionierte. "Bestimmte Krebsarten sind für das Immunsystem besser sichtbar, als wir erwartet hatten", sagte er. MCC scheint unabhängig von ihrer Ursache einer von ihnen zu sein.

Fast 40% der Patienten in der Studie, die zur Zulassung von Pembrolizumab führten, hatten keine MCPyV in ihren Tumoren, sagte Dr. Nghiem, aber sie reagierten genauso gut auf eine Immuntherapie. Es wird angenommen, dass Mutationen, die durch übermäßige Sonneneinstrahlung verursacht werden, die verbleibenden Fälle von MCC verursachen.

"Das Immunsystem kann entweder ein Virus oder Mutationen erkennen", erklärte Dr. Nghiem.

Pembrolizumab, das 2014 von der FDA erstmals zur Behandlung von Melanomen zugelassen wurde, wurde nun für die Behandlung von mehr als einem Dutzend Krebsarten zugelassen, einschließlich Krebs in einer Vielzahl von Geweben, die spezifische genetische Merkmale aufweisen, die dazu führen, dass sich viele Mutationen ansammeln .

Bei mehreren Krebsarten, einschließlich MCC, erteilte die FDA Pembrolizumab eine beschleunigte Zulassung, basierend auf vielversprechenden Ergebnissen relativ geringer Patientenzahlen. „Das bedeutet, dass die FDA bei der Auswertung der Daten noch weit davon entfernt ist und tatsächlich zusätzliche unterstützende Daten benötigt. Weitere Studien laufen, um diese Ergebnisse zu bestätigen “, sagte Dr. Nghiem.

Das Fehlen jeglicher zugelassener MCC-Therapie vor 2017 sei für die beschleunigte Überprüfung beider Immuntherapeutika durch die FDA verantwortlich, erklärte Dr. Brownell.

Die Studie, die zur Genehmigung von Pembrolizumab führte, umfasste 50 Patienten mit fortgeschrittenem MCC. Die Tumoransprechrate betrug insgesamt 56%, die gleiche Ansprechrate, die in einer kleineren Studie aus dem Jahr 2016 berichtet wurde . Bei den Patienten mit Reaktionen hatte mehr als die Hälfte eine mehr als ein Jahr andauernde Reaktion. Sieben der 50 Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, aber einige dieser Patienten hatten lang anhaltende Krebsreaktionen, nachdem sie Pembrolizumab abgesetzt hatten.

Die Reihenfolge und Kombination von Behandlungen

"Es ist viel effektiver, eine Immuntherapie zu verwenden und sie zuerst anzuwenden", sagte Dr. Nghiem, anstatt Patienten mit fortgeschrittener MCC-Chemotherapie zuerst zu geben. Der Krebs wird bei mehr als 90% der Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, wiederkehren, sagte Dr. Nghiem, und diejenigen, die bereits eine Chemotherapie erhalten haben, sprechen signifikant weniger auf eine nachfolgende Immuntherapie an.

"Die Chance einer anhaltenden Reaktion ist für die Immuntherapie etwa zehnmal höher", fuhr er fort, solange es vor der Chemotherapie verabreicht wird.

Die Forscher untersuchen weiterhin, wie sie die Ergebnisse bei Menschen mit fortgeschrittenem MCC weiter verbessern können. Zu den untersuchten Ansätzen zählen die Kombination von Immuntherapien oder die Kombination von Immuntherapie mit Bestrahlung oder Chemotherapie. Manchmal, sagte Dr. Nghiem, ist es notwendig, Patienten von einer Studie oder einer neuartigen Therapie zur anderen zu „überbrücken“.

Obwohl die Behandlung von fortgeschrittenem MCC in den letzten zwei Jahren bemerkenswert fortgeschritten ist, "können wir noch nicht einmal zuverlässig voraussagen, wer zuerst [auf Immuntherapie] anspricht oder wer dauerhaft reagiert", warnte Dr. Nghiem. „Und wir wissen nicht, wie Patienten am besten helfen können, die nicht reagieren. Es muss also noch viel getan werden. “

Ein weiterer Punkt ist, dass viele Patienten mit MCC möglicherweise keine optimalen Kandidaten für eine Immuntherapie sind, weil ihr Immunsystem unterdrückt ist – beispielsweise weil sie Organ- oder Transplantatempfänger sind oder ein Lymphom oder HIV haben. Andere können Autoimmunkrankheiten haben und nicht in der Lage sein, das Immunsystem zu aktivieren. Diese Patienten wurden größtenteils von den Immuntherapieversuchen ausgeschlossen. In einigen Fällen kann es jedoch angebracht sein, sie für eine Immuntherapie in Betracht zu ziehen, sagte Dr. Nghiem, da Fallberichte gute Ergebnisse bei einigen dieser Patienten mit höherem Risiko dokumentiert haben.

Forscher versuchen zielgerichtete Therapien für solche Patienten zu entwickeln. Zum Beispiel verwendet die Forschungsgruppe von Dr. Brownell Drug-Screening-Techniken mit hohem Durchsatz, um zu versuchen, Medikamente für MCC-Patienten zu identifizieren, die nicht in der Lage sind, Checkpoint-Inhibitoren zu erhalten oder darauf nicht zu reagieren.

Quelle: National Cancer Institute

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