PARP-Inhibitoren sind vielversprechend für die Erstbehandlung von Eierstockkrebs

PARP-Inhibitoren blockieren die Reparatur gebrochener DNA. In drei Studien wurden verschiedene PARP-Hemmer als Erstbehandlung für Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs getestet.

Bildnachweis: Nadia Holden / National Cancer Institute

Medikamente, die als PARP-Hemmer bekannt sind, werden zur Behandlung einiger Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs angewendet, der nach einer früheren Behandlung zurückgekehrt ist. Jetzt zeigen die Ergebnisse von drei neuen klinischen Studien, dass die Medikamente auch Frauen zugute kommen könnten, bei denen neu fortgeschrittener Eierstockkrebs diagnostiziert wurde.

An den Studien, in denen die PARP-Hemmer Niraparib (Zejula) , Olaparib (Lynparza) und Veliparib getestet wurden , nahmen Frauen mit hochgradigen serösen epithelialen Ovarien, Eileitern oder primären Peritonealkarzinomen teil .

Die Standard-Erstbehandlung für Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs umfasst in der Regel eine Erstlinientherapie mit einer Kombination aus Operation und Chemotherapie, manchmal gefolgt von einer Erhaltungstherapie – eine zusätzliche Behandlung, die dazu beitragen soll, das Wiederauftreten des Krebses zu verhindern. Bei den meisten Patienten tritt der Krebs jedoch innerhalb von 3 Jahren nach der Erstbehandlung wieder auf.

In allen drei Studien verzögerte die Verwendung eines PARP-Hemmers als Erstlinientherapie, Erhaltungstherapie oder beides die Zeitspanne, bevor die Krebserkrankungen der Teilnehmer wieder auftraten oder sich verschlimmerten, erheblich. Die Ergebnisse aller drei Studien wurden kürzlich auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2019 in Barcelona, Spanien, vorgestellt.

„Nach Jahrzehnten, in denen wir verschiedene Chemotherapieansätze untersucht haben, ist es das erste Mal, dass wir das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern und hoffentlich das langfristige Ergebnis verbessern“, so Ana Oaknin, MD, vom Vall d'Hebron Institut für Onkologie in Barcelona, eine Forscherin auf einer der Studien, sagte in einer Pressemitteilung.

Christina Annunziata, MD, Ph.D., von der Abteilung für maligne Erkrankungen von Frauen im NCI- Zentrum für Krebsforschung , die nicht an den Studien beteiligt war, sagte, dass diese Ergebnisse aufregend sind, stellte jedoch fest, dass Unterschiede zwischen den Studiendesigns und -ergebnissen Fragen aufwerfen Wie lassen sich die verschiedenen PARP-Hemmer am besten in Behandlungsstrategien für Frauen mit Eierstockkrebs integrieren?

Derzeit arbeiten Experten zusammen, um neue Leitlinien für die Behandlung von Eierstockkrebs zu erarbeiten, fügte Dr. Annunziata hinzu.

Das Problem mit der DNA-Reparatur

Eine von drei Frauen mit Eierstockkrebs hat Tumoren, die eine bestimmte Art von DNA-Schaden nicht reparieren können. Schädliche Mutationen in den BRCA1- und BRCA2- Genen führen beispielsweise zu einer fehlerhaften DNA-Reparatur.

Tumoren, denen diese entscheidende Fähigkeit zur DNA-Reparatur fehlt, werden als homologer Rekombinationsmangel oder HRD bezeichnet. HRD ist definiert als das Vorhandensein einer schädlichen BRCA- Mutation oder einer bestimmten Punktzahl bei einem molekularen Test .

2018 zeigte eine wegweisende klinische Studie, dass die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Hemmer Olaparib Frauen mit Eierstockkrebs, der eine schädliche BRCA- Mutation aufwies, zugute kam .

Seitdem fragten die Ärzte, ob PARP-Hemmer auch der größeren Gruppe von Frauen mit HRD-Tumoren und Frauen mit Ovarialtumoren, bei denen es sich nicht um HRD handelt, zugute kommen. Die drei neuen klinischen Studien beginnen, diese Fragen zu beantworten.

PRIMA: Niraparib als Erhaltungstherapie

In einer der neuen Studien, einer internationalen Studie namens PRIMA, wurde der PARP-Hemmer Niraparib als Erhaltungstherapie für Frauen mit neu diagnostiziertem Eierstockkrebs bewertet. Die Studie wurde von GlaxoSmithKline, dem Hersteller von Niraparib, gesponsert.

Mehr als 700 Frauen, deren Tumore auf eine Erstlinientherapie angesprochen hatten, erhielten nach dem Zufallsprinzip Niraparib oder ein Placebo . Die Hälfte der Frauen hatte HRD-Tumoren.

Insgesamt verlängerte Niraparib die mediane Zeitspanne, in der Frauen lebten, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte oder zurückkehrte (medianes progressionsfreies Überleben , primärer Endpunkt der Studie), um etwa 6 Monate im Vergleich zu Placebo (14 Monate gegenüber 8 Monaten).

Es ist wichtig anzumerken, dass die Gesamtgruppe Frauen mit einem hohen Rezidivrisiko umfasste – Frauen mit sehr fortgeschrittenem Krebs und solche, deren Tumore durch eine Operation nicht vollständig entfernt werden konnten -, was die Situation in der Praxis repräsentativer macht, sagte Dr. Annunziata .

Die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens war bei Frauen mit HRD-Tumoren noch auffälliger. Bei diesen Frauen betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Niraparib-Gruppe 22 Monate und in der Placebo-Gruppe 10 Monate.

Und bei Frauen, deren Tumoren keine HRD aufwiesen, verbesserte Niraparib das mediane progressionsfreie Überleben um etwa 3 Monate (8 Monate gegenüber 5 Monaten).

PARP-Hemmer können die Blutkörperchen beeinflussen, und die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Niraparib waren niedriger als die normalen Werte für rote Blutkörperchen (Anämie), Thrombozyten (Thrombozytopenie) und weiße Blutkörperchen (Neutropenie).

Die Ergebnisse der PRIMA-Studie wurden am 28. September im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Niraparib wurde kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) für einen etwas anderen Anwendungsbereich zugelassen. Die Indikation ist für Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs (HRD) , die mindestens drei Chemotherapielinien erhalten haben. Die FDA genehmigte auch einen Test für HRD-Tumoren mit der Bezeichnung myChoice CDxm, der von Myriad Genetics hergestellt wird.

PAOLA-1: Olaparib Plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie

Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs haben nach Erstbehandlung zwei von der FDA zugelassene Optionen für die Erhaltungstherapie. Olaparib ist für Frauen zugelassen, deren Tumore eine schädliche BRCA- Mutation aufweisen, während das andere Arzneimittel Bevacizumab (Avastin) für alle Frauen unabhängig von ihrem BRCA- Mutationsstatus zugelassen ist.

In einer weiteren neuen Studie namens PAOLA-1 wurde die Kombination von Bevacizumab und Olaparib als Erhaltungstherapie getestet. Mehr als 800 Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, deren Tumoren als Reaktion auf die Erstlinientherapie entweder vollständig oder teilweise schrumpften, erhielten nach dem Zufallsprinzip eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Olaparib oder einem Placebo.

Unter allen Frauen in der Studie verbesserte die Behandlung mit Bevacizumab plus Olaparib das mediane progressionsfreie Überleben um etwa 5 Monate im Vergleich zu Bevacizumab plus Placebo (22 Monate gegenüber 17 Monaten).

Wie bei der PRIMA-Studie schienen Patienten mit HRD-Tumoren den größten Nutzen zu haben. Unter diesen Frauen war das mediane progressionsfreie Überleben in der Olaparib-Gruppe 19 Monate länger als in der Placebo-Gruppe (37 Monate gegenüber 18 Monaten).

Andererseits gab es keinen Unterschied im medianen progressionsfreien Überleben zwischen der Olaparib- und der Placebo-Gruppe bei Frauen, deren Tumoren keine HRD aufwiesen.

Die Studienforscherin Dr. Nicoletta Colombo von der Universität Mailand-Bicocca sagte jedoch auf der Konferenz: „Ich würde Patienten mit einem negativen HRD-Test nicht ausschließen“, da „der Nutzen in der Gesamtbevölkerung bestätigt wurde“, der Hauptstudie Endpunkt.

Patienten in beiden Gruppen berichteten über ähnliche Raten schwerer Nebenwirkungen, von denen die häufigsten Bluthochdruck und Anämie waren. In der Olaparib-Gruppe setzten 20% der Patienten die Behandlung wegen Toxizität ab.

Dass die Kombination von Bevacizumab und Olaparib die Ergebnisse verbessert, ist ein aufregender Befund, sagte Dr. Annunziata. "In der Vergangenheit mussten wir uns für Olaparib als Träger einer BRCA- Mutation oder für Bevacizumab als Träger einer Nichtmutation entscheiden", sagte sie und deutete an, dass es möglich sein könnte, beide Optionen zu kombinieren.

VELIA: Veliparib als First-Line- und Erhaltungstherapie

Die VELIA-Studie verfolgte einen etwas anderen Ansatz und testete Veliparib als Teil der Erstbehandlung und als Erhaltungstherapie. AbbVie, der Hersteller von Veliparib, hat die internationale Studie gesponsert. Die Ergebnisse wurden am 28. September im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Mehr als 1.000 Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs erhielten nach dem Zufallsprinzip eine Chemotherapie plus Placebo oder Veliparib als Erstbehandlung, gefolgt von Placebo oder Veliparib als Erhaltungstherapie.

Die Ergebnisse der Veliparib-Gesamtgruppe (diejenigen, die Veliparib während der Erstlinientherapie und der Erhaltungstherapie erhielten) wurden mit den Ergebnissen der Kontrollgruppe (diejenigen, die Placebo während der Erstlinientherapie und der Erhaltungstherapie erhielten) verglichen.

Insgesamt verlängerte Veliparib das mediane progressionsfreie Überleben um etwa 7 Monate (24 Monate gegenüber 17 Monaten). Bei Frauen mit HRD-Tumoren war das mediane progressionsfreie Überleben in der Veliparib-Gesamtgruppe um 11 Monate länger als in der Kontrollgruppe (32 Monate gegenüber 21 Monaten).

Der Nutzen war bei Frauen mit schädlichen BRCA- Mutationen noch bemerkenswerter . Bei diesen Frauen betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Veliparib-Gesamtgruppe 35 Monate und in der Kontrollgruppe 22 Monate.

Die häufigste Nebenwirkung, über die Patienten in der Veliparib-Gesamtgruppe berichteten, war Übelkeit. Diese Patienten hatten auch höhere Thrombozytopenieraten als diejenigen in der Kontrollgruppe. Neunzehn Prozent der Personen in der Veliparib-Gesamtgruppe setzten Veliparib während der Erhaltungsphase aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Wer sollte PARP-Hemmer zur Erstbehandlung erhalten?

Die drei neuen Studien zeigen, dass neben Frauen mit BRCA- mutierten Tumoren die Erstbehandlung mit PARP-Inhibitoren "auch der größeren HRD-Population zugute kommt, was ein großer Fortschritt ist", sagte Dr. Daniela Matei, eine medizinische Onkologin an der Northwestern University in Chicago, der nicht an den Studien beteiligt war.

Angesichts der Tatsache, dass derzeit keine der drei Therapien von der FDA für Frauen mit neu diagnostiziertem Eierstockkrebs angezeigt wird, ist es schwierig vorherzusagen, wie Ärzte zwischen ihnen wählen könnten, bemerkte Dr. Matei. Die Wahrscheinlichkeit, dass Ärzte Veliparib wählen, ist jedoch geringer, da es sich um ein neueres Medikament handelt und sie weniger Erfahrung damit haben, fügte sie hinzu.

Bei Frauen, deren Tumoren keine HRD sind, ist die Auswirkung der Erstbehandlung mit einem PARP-Hemmer unklar. Die Ergebnisse für diese Frauengruppe unterschieden sich in den Studien, und da keine der Studien speziell darauf ausgelegt war, die Ergebnisse für diese Frauengruppe zu analysieren, seien diese Ergebnisse „nicht wirklich endgültig“, erklärte Dr. Annunziata.

Derzeit ist nicht klar, ob eine Erstbehandlung mit einem PARP-Hemmer für alle Frauen oder nur für Frauen mit HRD-Tumoren empfohlen werden sollte, sagte sie. Obwohl Tests auf BRCA- Mutationen Teil der Standardversorgung sind , sind HRD-Tests noch nicht etabliert.

Eine andere wichtige Frage, sagte Dr. Matei, ist, welche Behandlungen für Patienten funktionieren, deren Krankheit zurückkehrt oder die nicht auf die Erstbehandlung mit PARP-Inhibitoren ansprechen.

Quelle: National Cancer Institute

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