OncoArray verknüpft Dutzende von DNA-Varianten mit dem Risiko für häufige Krebserkrankungen


Das OncoArray-Netzwerk verwendet ein angepasstes DNA-Verarbeitungsarray mit hohem Durchsatz, um genetische Unterschiede oder Varianten zu identifizieren, die mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sind.

Kredit: Nationales Krebsinstitut

In den letzten zehn Jahren haben genomweite Assoziationsstudien ( GWAS ) begonnen, häufig vererbte genetische Unterschiede oder Varianten zu identifizieren, die das Krankheitsrisiko beeinflussen. Jetzt sind Forscher der NCI-unterstützten GAME-ON- Initiative und des OncoArray-Netzwerks auf dem Weg, die neueste Runde aktueller Studien zu vererbten Risikofaktoren abzuschließen.

Diese Forscher haben kürzlich Studien veröffentlicht, in denen Dutzende neuer genetischer Varianten identifiziert wurden, die mit dem Risiko für die Entstehung von Krebs in Zusammenhang stehen.

In einer kürzlich in Nature Genetics veröffentlichten Studie wurden beispielsweise 10 neue Varianten im Zusammenhang mit Lungenkrebs und in Nature und Nature Genetics veröffentlichte Studien 72 neue Varianten im Zusammenhang mit Brustkrebs gefunden.

Bei Brustkrebs sind 10 der Risikovarianten spezifisch mit dem Risiko der Entwicklung einer östrogenrezeptornegativen Erkrankung verbunden, die tendenziell eine schlechte Prognose aufweist und für die bisher nur wenige genetische Einflüsse bekannt waren.

Die neuesten Ergebnisse des OncoArray-Netzwerks, das am 11. Juni in Nature Genetics veröffentlicht wurde , identifizierten 63 zusätzliche genetische Varianten, die mit dem Risiko für Prostatakrebs verbunden sind .

Die Initiative GAME-ON (Genetische Assoziationen und Mechanismen in der Onkologie) wurde von NCI ab 2010 finanziert, um einen umfassenden Überblick über genetische Varianten zu erhalten, die das Risiko für fünf häufige Krebsarten beeinflussen, und anschließend die zugrunde liegende Biologie zu untersuchen, wie diese Varianten dazu beitragen riskieren.

Das OncoArray-Netzwerk wurde von Wissenschaftlern der GAME-ON-Initiative und anderen auf Krankheiten basierenden Konsortien gegründet, um ein neues, nützlicheres benutzerdefiniertes Genotypisierungsarray zu entwickeln. Dieses neue Array wurde verwendet, um DNA-Varianten bei Hunderttausenden von Menschen und verschiedenen Krebstypen zu testen.

Die Arten der identifizierten häufigen Varianten haben jeweils eine geringe Wirkung und "sind nicht notwendig oder ausreichend" für sich, um Krebs zu verursachen ", sagte Dr. Stephen Chanock, Direktor der Abteilung für Krebsepidemiologie und -genetik von NCI. Sie "tragen zur Komplexität von Krebs bei", sagte Dr. Chanock.

Letztendlich war es das Ziel von GAME-ON, den Forschern zu helfen, die biologischen Ursachen der untersuchten Krebserkrankungen besser zu verstehen und herauszufinden, wie sich mehrere Risikofaktoren mit jeweils geringer Auswirkung stapeln, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass manche Menschen an Krebs erkranken.

Mit diesen Informationen können Forscher beispielsweise bestimmte Personengruppen identifizieren, die möglicherweise am meisten von einem früheren Screening auf einen bestimmten Krebs profitieren oder das Screening sicher für einige Jahre verschieben, so Dr. Stefanie Nelson ., ein Programmdirektor in der NCI- Abteilung für Krebsbekämpfung und Bevölkerungswissenschaften , der GAME-ON-Zuschüsse verwaltet.

Krebsvorsorge ist "nicht einfach", sagte sie. "Wenn wir den Klinikern dabei helfen können, sich auf die am stärksten gefährdeten Personen zu konzentrieren, wäre dies sehr hilfreich."

Stärke in Zahlen

Ein Ansporn für GAME-ON war der Versuch, vielversprechende Leads aus der ersten Welle von GWAS zu entwickeln, mit denen DNA-Varianten identifiziert werden, die mit einem Krankheitsrisiko verbunden sind. Dr. Chanock und andere Forscher haben vor etwas mehr als einem Jahrzehnt damit begonnen, GWAS zu verwenden, um DNA-Varianten, die sich im gesamten Genom befinden, mit dem Krebsrisiko zu verknüpfen.

GWAS-Studien enthüllen Marker – Wegweiser, die eine Region des Genoms als potenziell wichtig für das Krankheitsrisiko markieren. Der nächste Schritt ist die sorgfältige Kartierung und Erforschung dieser Regionen, wobei versucht wird, die tatsächlichen DNA-Variationen zu lokalisieren, die dazu führen können, dass Zellen normalen Wachstumskontrollen entgehen und zu Krebs werden.

Die GAME-ON-Initiative wurde ins Leben gerufen, um eine umfassende Analyse genetischer Varianten bereitzustellen, die das Risiko für fünf häufige Krebsarten beeinflussen.

Bevor GWAS auf den Markt kam, versuchten Genetiker in der Regel herauszufinden, wie die Genetik das Krebsrisiko beeinflusst, indem sie in Familien mit ungewöhnlich hoher Krebsrate nach veränderten Genen suchten. Im Gegensatz dazu beruht die Stärke der GWAS-Forschung auf Zahlen: DNA-Tests bei einer großen Anzahl von nicht miteinander verwandten Personen mit und ohne Krebs.

GAME-ON und sein Ausgründungsprojekt, das OncoArray Network, haben genetische und detaillierte klinische Informationen von Hunderttausenden von Patienten zusammengeführt, um die Veränderungen in der DNA zu lokalisieren, die zur Entstehung von Krebs beitragen – ein Prozess, der über Jahre hinweg stattfindet. und analysieren Sie das Zusammenspiel von Genetik und Faktoren wie Gewicht, Größe, Tabakkonsum, Alkoholkonsum, Vitamin-D-Spiegel und Hormonkonsum.

Die Mitarbeiter von GAME-ON und OncoArray kommen aus der ganzen Welt und aus vielen Disziplinen, darunter Epidemiologie, Statistik, Genetik und Molekularbiologie. Sie forschen an mehr als 350 Institutionen in 60 Ländern und haben mehr als 400 wissenschaftliche Artikel veröffentlicht, darunter einige der größten genetischen Assoziationsstudien zu Krebs.

Economies of Scale

In Zusammenarbeit mit Netzwerkforschern produzierte die Firma Illumina ein maßgeschneidertes DNA-Microarray für das OncoArray-Projekt. Das Array umfasst mehr als eine halbe Million Varianten im gesamten Genom.

Einige Varianten wurden ausgewählt, weil die Forscher bereits Grund zu der Annahme hatten, dass sie möglicherweise mit Krebs in Verbindung stehen, während andere gleichmäßig im gesamten Genom verteilt waren, um die Entdeckung neuer Regionen zu ermöglichen, die mit dem Krebsrisiko assoziiert sind. Forscher des Netzwerks konnten das Array für nur 40 USD pro Probe verwenden.

OncoArray war ein riesiges Projekt, das Jahre und viel Koordination in Anspruch nahm, sagte Christopher Amos, Ph.D., ein biomedizinischer Datenwissenschaftler am Baylor College of Medicine und am Dartmouth College.

„Die Kosten waren außergewöhnlich niedrig. Das war Teil des Impulses “, sagte Dr. Amos.

Durch die Bildung einer derart großen Zusammenarbeit konnte das OncoArray-Netzwerk ein hochdichtes Microarray entwickeln, das zu einem Preis hergestellt wurde, der umfangreiche Studien ermöglichte. Der ursprüngliche Plan für das Netzwerk bestand darin, 410.000 Personen auf über 500.000 Marker zu testen, aber die Anzahl der mit dem Array getesteten Personen hat dieses Ziel übertroffen.

Studien, die über die Ergebnisse von OncoArray berichten, wurden im vergangenen Sommer veröffentlicht und werden auch in den nächsten Jahren veröffentlicht.

Der Chip ist eine "phänomenale Ressource, mit der alle Arten von Krebs untersucht werden können", sagte Dr. Amos. Genetische Epidemiologen und alle Forscher, die "die Biologie des Krebsrisikos untersuchen wollen", könnten das Array verwenden, sagte Dr. Nelson. Die Forscher könnten den Chip auch verwenden, um zu sehen, wie viel Krebs in verschiedenen Geweben genetisch überlappt.

Dr. Amos weist darauf hin, dass das OncoArray-Netzwerk die technologische Entwicklung zusätzlich vorangetrieben hat. Die große Anzahl von Proben des Projekts veranlasste Illumina, ein neues Microarray-Format zu erstellen, mit dem doppelt so viele DNA-Proben gleichzeitig getestet werden können wie mit dem vorherigen Format – 24 statt 12.

Dutzende von Forschungsgruppen trugen zur Genotypisierung der DNA mit dem OncoArray-Chip bei, der für den Nachweis seltener Varianten von entscheidender Bedeutung war. Allein für Lungenkrebs haben Forscher aus 30 verschiedenen Projekten Patienten-DNA beigesteuert, stellte Dr. Amos fest. Die DNA wurde in acht Genotypisierungszentren getestet, und die Daten aus den Genotypisierungszentren wurden an drei zentralen Standorten zusammengefasst und analysiert – der University of Southern California, Dartmouth und der Cambridge University.

In Übereinstimmung mit der Tradition des offenen Datenaustauschs zwischen Genomforschern haben sich alle Netzwerkteilnehmer darauf geeinigt, Forschungsergebnisse in der Datenbank für Genotypen und Phänotypen des NIH abzulegen , um den öffentlichen Zugang zu den Daten zu ermöglichen.

Nächste Schritte

Die GAME-ON- und OncoArray-Studien waren „eine Art Schatzsuche“, sagte Dr. Nelson. Sie haben zum ersten Mal Dutzende von Varianten mit dem Krebsrisiko in Verbindung gebracht und dabei Regionen des menschlichen Genoms beleuchtet, die noch nie zuvor mit dem Krebsrisiko in Verbindung gebracht wurden.

Die neuen Risikovarianten, die die Wissenschaftler von GAME-ON und OncoArray Network gefunden haben, befinden sich im gesamten Genom. Die Varianten sind nicht geclustert und nur wenige befinden sich in Genen. Stattdessen befinden sich fast alle innerhalb von Stellen des Genoms, die für die Steuerung der Aktivität von Genen wichtig zu sein scheinen, sagte Dr. Chanock.

Varianten, die zusammen durch GWAS gefunden wurden, könnten etwas weniger als die Hälfte des familiären Risikos für Brustkrebs ausmachen, sagte Dr. Chanock. Wenn dem Mix seltene Mutationen hinzugefügt werden, ist es jetzt möglich, zwei Drittel des familiären Risikos einer Frau für Brustkrebs zu erklären.

Es bleibt noch viel zu verstehen über die neu identifizierten Varianten, die mit dem Risiko für verschiedene Krebsarten in Verbindung gebracht wurden, warnte Dr. Chanock und stellte fest, dass Forscher die Funktion von nur etwa 5% der Regionen erklären können.

Während Biologen zu verstehen versuchen, wie bestimmte Varianten das Krebsrisiko beeinflussen, verwenden Epidemiologen die Ergebnisse von GAME-ON- und OncoArray-Studien, um Modelle zu entwickeln, die das Krebsrisiko bei Einzelpersonen vorhersagen, und beginnen, diese Vorhersagen in großen Gruppenstudien zu testen.

Die Aussichten für die Einschätzung des Risikos für Prostata- und Brustkrebs scheinen besonders vielversprechend. In Studien wird untersucht, ob genetische Profile dazu beitragen können, das Screening auf diese Krebsarten zu verbessern.

In einer britischen Studie wird beispielsweise die Verwendung genetischer Risikoprofile evaluiert, um zu entscheiden, wer auf Prostatakrebs untersucht werden soll, und um die Ergebnisse des Screenings zu interpretieren. Im Rahmen einer weiteren großen Studie untersuchen die Forscher, ob genetische Profile zur Verbesserung des Brustkrebs-Screenings beitragen können, stellte Dr. Amos fest.

Dr. Chanock nennt diese Art von Studien eine Anstrengung zur "Präzisionsprävention". Das Ziel, sagte er, ist weniger Überbehandlung und erfolgreichere Intervention, möglicherweise, wenn die Krankheit noch vor Krebs besteht.

"Dieses GWAS-Zeitalter ist sehr aufregend", sagte Dr. Chanock. In Anlehnung an Winston Churchill sagte er: „Wir können höchstens sagen, dass es das Ende des Anfangs und nicht der Anfang des Endes ist. Wir haben noch einen langen Weg vor uns. “

Quelle: National Cancer Institute

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