Off Target: Untersuchung des Abscopal-Effekts zur Behandlung von Krebs

Die Forscher untersuchen, wie die Behandlung eines einzelnen Tumors mit Bestrahlung oder Bestrahlung und anderen Behandlungen eine Immunantwort gegen Tumoren an anderer Stelle im Körper stimulieren kann – eine Reaktion, die als Abskopaleffekt bezeichnet wird.

Gutschrift: Angepasst von Clin Cancer Res September 2016. https://doi.org/10.1186/s13014-016-0693-8. CC BY 4.0.

Der Patient hatte keine Behandlungsmöglichkeiten mehr. Ihr Krebs, eine seltene Form des Sarkoms , war metastasiert und reagierte nicht mehr auf Therapien.

Als nächster Schritt begannen Ärzte der Washington University School of Medicine in St. Louis, ihren größten Tumor mit Protonenstrahlung zu behandeln. Das Ziel war es, das Wachstum des Tumors zu verlangsamen und die 67-jährige Patientin so angenehm wie möglich zu halten, erinnerte sich einer ihrer Ärzte, Dr. Brian Baumann, ein Strahlentherapeut .

Doch nach einer Protonenbestrahlung stellten die Ärzte eine überraschende Veränderung in ihren Scans fest: Nicht nur der bestrahlte Tumor schrumpfte, sondern auch unbehandelte Tumore in anderen Teilen ihres Körpers.

Im Laufe der Zeit schrumpften die Tumoren weiter und verschwanden schließlich.

„Fast drei Jahre später lebt sie und es geht ihr sehr gut“, sagte Dr. Baumann. Sein Team berichtete kürzlich, dass bei dem Patienten eine seltene Reaktion auf die Behandlung aufgetreten ist, die als Abskopaleffekt bekannt ist .

"Der abscopale Effekt ist ein faszinierendes Phänomen", sagte Dr. Baumann und bemerkte, dass er erstmals in den frühen 1950er Jahren in Experimenten mit Mäusen beobachtet wurde.

Der abskopale Effekt tritt auf, wenn die Bestrahlung – oder eine andere lokale Therapie – nicht nur den Zieltumor verkleinert, sondern auch unbehandelte Tumore an anderer Stelle im Körper verkleinert. Obwohl die genauen biologischen Mechanismen, die für den abskopalen Effekt verantwortlich sind, noch untersucht werden, wird angenommen, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt.

Das Immunsystem wecken

"Wenn Sie einen einzelnen Tumor bei einem Patienten behandeln, bei dem der Abskopeffekt auftritt, wecken Sie das Immunsystem auf und ermöglichen es ihm, andere Tumoren im Körper zu erkennen", sagte Dr. med. Billy W. Loo ., ein Radioonkologe am Stanford Cancer Institute.

In Reaktion auf Bestrahlung setzen Tumorzellen möglicherweise Material frei, das vom Immunsystem als Bedrohung erkannt wird und möglicherweise zu einer Immunantwort im gesamten Körper führt, erklärte Dr. Silvia Formenti von Weill Cornell Medicine, deren Forschung dazu beigetragen hat, eine Verbindung herzustellen die abscopal Wirkung und das Immunsystem.

"Der bestrahlte Tumor kann zu einer Art Impfstoff werden", fügte Dr. Formenti hinzu. Dieser Ansatz zur Behandlung von Krebs, der auf verschiedene Arten durchgeführt werden kann, einschließlich der Strahlentherapie, wird als In-situ- Impfung bezeichnet .

In den letzten Jahren haben laut Dr. Loo die Verfügbarkeit neuer Immuntherapeutika und ein besseres Verständnis dafür, wie das Immunsystem gegen Krebs wirken kann, dazu beigetragen, dass das Interesse an der abskopalen Wirkung bei den Forschern wieder aufgekommen ist.

Der Begriff „abscopal effect“ wurde 2019 in der PubMed-Datenbank für wissenschaftliche Veröffentlichungen fast 120 Mal erwähnt, nach nur 4 Erwähnungen vor einem Jahrzehnt.

Ein Großteil dieser Arbeit konzentrierte sich auf das Verständnis, warum der abskopale Effekt auftritt. Die Forscher haben auch Kombinationen von Behandlungen getestet, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen können, dass der abskopale Effekt bei Patienten mit metastasierendem Krebs auftritt.

Eine historische Verbindung zur Strahlung

In der ersten Beschreibung des abskopalen Effekts zeigte ein Forscher namens RH Mole im Jahr 1953, dass die Bestrahlung einen Tumor auf der einen Seite einer Maus verkleinern und zur Rückbildung eines unbehandelten Tumors auf der anderen Seite des Tieres führen kann.

Um diesen Behandlungseffekt außerhalb des Strahlungsfeldes zu erklären, verwendete Dr. Mole das Wort abscopal, das vom Lateinischen für „vom Ziel weg“ abgeleitet ist.

Mehrere Jahrzehnte nach Dr. Moles Bericht zweifelten viele Radioonkologen an der Existenz des abskopalen Effekts, da dieser selten beobachtet wurde. "Da der abscopale Effekt unerwartet und oft dramatisch ist, wurde er Teil der Lehre der Radioonkologie", sagte Dr. Loo.

Aber er und andere weisen auf wachsende Beweise dafür hin, dass das Phänomen real ist und möglicherweise verlässlicher auftreten könnte.

Abskopale Reaktionen wurden bei verschiedenen Krebsarten dokumentiert, einschließlich Melanom, Brust-, Lungen- und Leberkrebs. In den letzten Jahren wurde der Effekt auch bei Patienten mit weniger häufigen Krebserkrankungen wie Pleuramesotheliom und Thymuskrebs berichtet .

Obwohl die überwiegende Mehrheit der Radioonkologen den abskopalen Effekt bei einem Patienten noch nie beobachtet hat, sind die Befragten der Meinung, dass dies bemerkenswert ist. "Als Arzt sind Sie schockiert, wenn Sie die abskopale Wirkung bei einem Patienten sehen", sagte Dr. Formenti. "Sobald Sie es gesehen haben, werden Sie es für immer in Erinnerung behalten."

Überwindung von Hindernissen für die Immunantwort

Der abskopale Effekt ist teilweise ungewöhnlich, weil Krebszellen Möglichkeiten haben, das Immunsystem daran zu hindern, Tumorzellen zu finden und abzutöten.

"Angesichts der Vielzahl von Barrieren, die das Immunsystem daran hindern, etablierte Tumore aufzuspüren und abzutöten, ist nicht zu erwarten, dass Strahlung allein den abskopalen Effekt hervorruft", sagte Dr. Formenti. "Einige der etablierten Hindernisse für die Erkennung und Abstoßung von Krebszellen müssen ebenfalls beseitigt werden."

Damit der abscopale Effekt eintritt, „müssen Sie die biologischen Mechanismen überwinden, die verhindern, dass eine Immunantwort Tumore beseitigt“, sagte Dr. Zachary Morris von der University of Wisconsin, der Behandlungen untersucht hat, die dazu führen könnten auf die abskopale Wirkung im Rahmen des Cancer Moonshot℠ .

PET / CT-Aufnahmen eines Hundes mit Osteosarkom, die innerhalb von 48 Stunden nach Erhalt der molekularen Strahlentherapie aufgenommen wurden. Durch die Behandlung werden Tumoren im gesamten Körper in geringen Dosen bestrahlt, und die Immunantwort gegen diese Tumoren kann verbessert werden.

Bildnachweis: Gedruckt mit Genehmigung von Zachary Morris, University of Wisconsin

Dr. Morris und seine Kollegen haben an Mäusen einen Ansatz getestet, mit dem die Fähigkeit des Immunsystems wiederhergestellt werden soll, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen, sobald diese Fähigkeit verloren gegangen ist.

Bei dem Ansatz, der als molekulare Strahlentherapie bekannt ist , werden alle Tumore einer Maus mit geringen Strahlendosen behandelt . Bei den Tumoren werden durch die Bestrahlung vorübergehend Immunzellen, sogenannte Lymphozyten , ausgerottet, die eine Immunantwort gegen Krebszellen verhindern.

Dr. Morris wies darauf hin, dass andere Lymphozyten im Körper durch die Strahlung nicht geschädigt werden und für einen Angriff auf Tumore zur Verfügung stehen, sobald die Barrieren, die solche Angriffe verhindern, überwunden sind.

"Wir planen, den Ansatz bei Hunden zu testen, die an Krebs erkranken. Dies ist ein gutes Modell für den Menschen, da die Krebserkrankungen auf natürliche Weise aufgetreten sind", sagte er.

Kombination von Immuntherapie und Bestrahlung

Eine andere Strategie zur Auslösung des abskopalen Effekts besteht darin, Strahlung mit Medikamenten zu kombinieren, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden und die Immunantwort auf Krebs verbessern.

Es gibt zunehmend Hinweise aus klinischen Studien, dass die Zugabe von Immun-Checkpoint-Hemmern zur Bestrahlung die Wahrscheinlichkeit einer abskopalen Reaktion bei Patienten im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung erhöht .

Die beiden Ansätze, bemerkt Dr. Morris, können komplementär sein. Strahlung kann das Immunsystem dabei unterstützen, Tumorzellen zu erkennen, während Immun-Checkpoint-Hemmer eine stärkere Reaktion des Immunsystems bewirken.

Obwohl die Kombinationstherapie die Wahrscheinlichkeit einer abskopalen Reaktion bei einigen Patienten erhöhen kann, "löst der Ansatz den abskopalen Effekt immer noch nicht zuverlässig aus", sagte Dr. Loo und fügte hinzu, dass "ein erhebliches Interesse daran besteht, zu lernen, wie die Strategie optimiert werden kann".

Es werden Anstrengungen unternommen, um die Häufigkeit von Abscopal-Reaktionen bei Patienten, die beide Therapien erhalten, zu verbessern, sagte Dr. Mansoor Ahmed von der Abteilung für Krebstherapie und -diagnose des NCI, der mehrere wissenschaftliche Workshops zum Abscopal-Effekt geleitet hat.

"Der Mangel an Daten [aus Labor- und Tierstudien ] darüber, welche Dosen und Methoden zur Abgabe von Strahlung in Kombination mit einer Immuntherapie am wahrscheinlichsten eine abskopale Reaktion auslösen, war jedoch eine große Herausforderung für das Feld", fuhr er fort.

Abskopale Reaktionen entdecken

Unterdessen berichten Forscher weiterhin über unerwartete abskopale Reaktionen im Zusammenhang mit der Verwendung verschiedener Arten von Behandlungen, die direkt in Tumoren abgegeben werden .

Zum Beispiel haben Forscher der Columbia University kürzlich den abskopalen Effekt bei Experimenten mit Bakterien beobachtet , die sie entwickelt haben, um eine Art von Immuntherapeutikum, bekannt als Nanokörper, in einzelne Mäusetumoren abzugeben. Das Medikament zielt auf ein Protein namens CD47 ab, das das Wachstum einiger Krebsarten fördert.

Wenn die Bakterien in einen Mäusetumor injiziert wurden, lösten sie eine Immunantwort aus, die den Tumor schrumpfte. Einige der reagierenden Immunzellen wanderten dann zu anderen, unbehandelten Tumoren und verlangsamten auch deren Wachstum, stellten die Forscher fest.

"Wie wir erwartet hatten, verschwand der mit Bakterien injizierte Tumor innerhalb von 10 Tagen, aber dann sahen wir einen sehr interessanten abskopalen Effekt bei unbehandelten Tumoren", sagte Mitautor Sreyan Chowdhury, Ph.D. Kandidat an der Columbia University. "Das war eine Überraschung."

"Wir glauben, dass die Bakterien eine ähnliche Rolle spielen wie die Bestrahlung, da sie eine abskopale Reaktion auslösen", fügte er hinzu und merkte an, dass sie sich nicht selbst auf andere Tumoren ausbreiteten, nachdem sie in einen Tumor injiziert worden waren.

Der Ansatz könnte eine Möglichkeit sein, das Immunsystem zu stimulieren, um Tumore zu finden und anzugreifen, die zu klein sind, um mithilfe von Bildgebungsinstrumenten erkannt zu werden, fügte Co-Autor Tal Danino, Ph.D., ein biomedizinischer Ingenieur in Columbia, hinzu.

Grippe-Impfstoffe könnten eine weitere Behandlung sein, die den abskopalen Effekt hervorrufen könnte, wenn sie in Tumore injiziert werden. Dies geht aus einer kürzlich durchgeführten Studie von Mäusen hervor , bei denen Melanom-Tumore auf gegenüberliegenden Seiten ihres Körpers auftraten.

Ein Forscher injiziert einen saisonalen Influenza-Impfstoff in ein Mäusemelanom in einer Petrischale.

In Experimenten an Mäusen zog die Injektion des Grippeimpfstoffs in einen einzelnen Tumor Immunzellen an, die anschließend Krebszellen auf der gegenüberliegenden Körperseite erkannten und angriffen.

Bildnachweis: Gedruckt mit Genehmigung von Kajal Gupta und Andrew Zloza / Rush University Medical Center

Die Injektion eines Grippeimpfstoffs in einen Tumor verringerte nicht nur das Wachstum dieses Tumors, sondern verlangsamte auch das Wachstum des unbehandelten Tumors auf der gegenüberliegenden Seite des Tieres.

"Wir haben gesehen, dass sich das Tumorwachstum auf beiden Seiten der Maus fast gleichzeitig verlangsamt", sagte der leitende Forscher Andrew Zloza, MD, Ph.D. vom Rush University Medical Center, dessen Labor untersucht hat, wie infektiöse Erreger wie HIV das Wachstum beeinflussen Reaktion des Körpers auf Krebs.

Sein Team injizierte auch Grippeimpfstoff in die Tumore von Mäusen mit einer Form von Brustkrebs, der sich auf die Lunge ausbreitet, und die Ergebnisse waren denen der Mäuse mit Melanom ähnlich.

Bei allen Mäusen zeichnete der Grippeimpfstoff bestimmte Immunzellen, die Krebszellen erkennen und angreifen können, auf den injizierten Tumor. Dies veränderte die lokale Tumorumgebung und bereitete den Weg für die Migration einiger dieser Immunzellen zu anderen Tumoren, stellten die Forscher fest.

"Diese Immunzellen können reisen, wenn es anderswo eine Gefahr gibt", sagte Dr. Zloza. "So können sie die anderen Tumoren im Körper finden." Weitere Forschungen seien erforderlich, um zu bestimmen, welche Arten von Immunzellen bei den abskopalen Reaktionen der Mäuse am wichtigsten sind.

Um ihre Ergebnisse zu verbessern, behandelten die Forscher Mäuse mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor sowie dem Grippe-Impfstoff – und die Strategie funktionierte. Die Kombinationsbehandlung ergab bessere Reaktionen bei den Mäusen als sie mit dem Grippeimpfstoff allein aufgetreten waren.

Von der Food and Drug Administration zugelassene Grippeimpfstoffe, die kostengünstig, leicht verfügbar und sicher sind, könnten in klinischen Studien als potenzielle Behandlung für Krebs getestet werden, stellte Dr. Zloza fest, der einige dieser Studien plant.

"Es ist Zeit für eine klinische Studie", fuhr er fort. "Wir müssen sehen, ob der Grippeimpfstoff als Krebsmedikament wiederverwendet werden kann."

Erforschung der Protonenstrahlung

Der Patient mit Sarkom, der an der Washington University School of Medicine behandelt wurde und den abskopalen Effekt erlebte, war einer der ersten, der nach der Behandlung mit Protonenstrahlung eine solche Reaktion zeigte.

Dr. Baumann wies darauf hin, dass Protonenstrahlung beim Auslösen von Abskopenreaktionen gegenüber konventionellen Strahlungsarten, die energiereiche Strahlung aus Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder Neutronen verwenden, gewisse Vorteile haben kann.

Ein Unterschied zwischen diesen Arten von Strahlung besteht darin, dass Gamma- und Röntgenstrahlen beim Durchgang durch den Körper nicht aufhören, wohingegen die Tiefe der Protonentherapiestrahlen gesteuert werden kann, wodurch möglicherweise die Menge an Strahlung begrenzt wird, die versehentlich gesundes Gewebe erreicht.

"Mit Protonen setzen Sie weniger Körperstrahlung aus, dh Sie setzen weniger Blut und die zirkulierenden Immunzellen im Blut, die Tumorzellen töten können, der Strahlung aus", erklärte Dr. Baumann.

"Immunzellen sind sehr strahlungsempfindlich", fuhr er fort. "Eine höhere Bestrahlung der Immunzellen kann zum Absterben der Immunzellen führen, was den Abskopaleffekt dämpfen kann."

Weitere Forschungen seien erforderlich, um die potenziellen Vorteile der Verwendung von Protonenstrahlung zur Behandlung anderer Patienten mit der gleichen Art von Sarkom zu untersuchen.

Mehr Forschung und "Neue Regeln"

Dr. Formenti wies darauf hin, dass weitere Forschungsarbeiten erforderlich sind, um wirksamere und reproduzierbarere Methoden zur Verwendung von Strahlung zur Stimulierung der Abskopenreaktionen bei Patienten mit metastasiertem Krebs zu ermitteln.

Obwohl in vielen klinischen Studien Immuntherapie und Bestrahlung bei Krebspatienten getestet werden, hat noch keine große klinische Studie Beweise dafür geliefert, wie die Bestrahlung abgegeben werden sollte – und in welchen Dosen -, um den abskopalen Effekt hervorzurufen.

"Wir müssen möglicherweise die Art und Weise ändern, wie wir Strahlung abgeben, um die besten Ergebnisse zu erzielen", sagte sie.

"Wenn es um die abskopalen Antworten geht", fuhr Dr. Formenti fort, "müssen wir möglicherweise einige neue Regeln befolgen – und wir überlegen uns immer noch, wie diese Regeln lauten."

Quelle: National Cancer Institute

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