Neuer Ansatz zur Krebsbehandlung zielt auf die zirkadiane Uhr

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Bildnachweis: National Human Genome Research Institute

Eine neue Studie zeigt, dass die Ausrichtung auf die biologische Uhr des Körpers eine potenzielle Strategie zur Behandlung von Krebs darstellt. Zwei Wirkstoffe, die auf Bestandteile der circadianen Uhr abzielen, töteten im Labor verschiedene Arten von Krebszellen und verlangsamten das Wachstum von Hirntumoren bei Mäusen, ohne gesunde Zellen zu schädigen, berichteten die Untersucher.

In Laborexperimenten und bei Mäusen tötete die Behandlung auch eine Art alternder Zellen – Krebsvorstufen , die aufgrund einer krebserregenden Mutation nicht mehr wachsen.

Die circadiane Uhr reguliert Hunderte biologischer Funktionen, von Schlafmustern bis hin zur Zellteilung. Indem sie auf Komponenten der Uhrenmaschinerie abzielen, hemmen die Verbindungen zwei Funktionen, die Krebs- und Seneszenzzellen zum Überleben benötigen, fanden die Forscher heraus. Die NCI-finanzierte Studie wurde am 18. Januar in Nature veröffentlicht .

"Diese Studie zeigt, wie sich Tagesrhythmus und Krebsbiologie überschneiden, wie wichtig diese beiden Bereiche für einander sind und wie wir diese Beziehung zu Zielkrebs ausnutzen können", sagte Dr. Joanna Watson, Programmdirektorin bei NCI Abteilung für Krebsbiologie , die nicht an der Studie beteiligt war.

Die Forscher der Studie hoffen, ein Medikament zu entwickeln, das den untersuchten Verbindungen zur Behandlung des Menschen ähnlich ist, und glauben, dass es viele mögliche Anwendungen für eine solche Therapie gibt.

"Wir haben eine völlig neue Klasse von Targets gefunden, so dass die Möglichkeiten unbegrenzt sind", sagte der leitende Forscher der Studie, Dr. Satchidananda Panda, Professor am Salk Institute.

Der Rhythmus der circadianen Uhr

Die circadiane Uhr ist eine komplexe biologische Schaltung, die den täglichen Rhythmus von Funktionen wie Schlaf, Körpertemperatur und Verdauung steuert. Die Hauptuhr ist ein Bereich im Gehirn, der Umgebungssignale (z. B. Licht) erfasst und Informationen an Nebenuhren in anderen Organen weiterleitet.

Darüber hinaus enthält jede Zelle im Körper eine eigene Uhr, die die tägliche Schwingung mehrerer zellulärer Funktionen steuert. Alle Uhren im Körper sind normalerweise synchron, so dass sich der Organismus an seine Umgebung anpassen und ein biologisches Gleichgewicht aufrechterhalten kann.

Die circadiane Uhr steuert das Ein- und Ausschalten vieler Funktionen, die für die Krebsentstehung wichtig sind. Eine Unterbrechung der Uhr kann dazu führen, dass diese Funktionen "an" oder "aus" bleiben, was die richtigen Bedingungen für die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren schafft, erklärte Dr. Panda. Studien von seiner Gruppe und anderen haben gezeigt, dass der erste Schritt in der Krebsentstehung den zirkadianen Rhythmus stört.

REV-ERB-Proteine sind Schlüsselkomponenten der Uhrenmaschinerie, die biologische Funktionen, von denen Krebszellen abhängen, wie Zellteilung und Zellstoffwechsel , unterdrücken. Daher beschlossen Dr. Panda und seine Kollegen zu untersuchen, ob Verbindungen, die REV-ERBs (sogenannte REV-ERB- Agonisten ) aktivieren, in der Lage sein könnten, Krebszellen abzutöten, indem sie Funktionen blockieren, die sie für das weitere Wachstum benötigen.

In Laborexperimenten stellten die Forscher fest, dass zwei REV-ERB-Agonisten verschiedene Arten von Krebszellen (einschließlich Gehirn, Dickdarm und Brust) abtöteten, obwohl die Zellen unterschiedliche genetische Mutationen aufwiesen, die das Krebswachstum vorantreiben. Die REV-ERB-Agonisten töteten jedoch keine gesunden Gehirn- oder Hautzellen.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Medikamente, die REV-ERBs aktivieren, möglicherweise zur Behandlung vieler verschiedener Krebsarten eingesetzt werden könnten, erklärten die Forscher.

"Das hat uns zunächst überrascht, weil es sehr selten vorkommt, dass ein einzelnes Medikament so vielseitig einsetzbar ist", sagte die leitende Ermittlerin, Dr. Gabriele Sulli, ebenfalls vom Salk Institute. Als die Forscher entdeckten, wie die REV-ERB-Agonisten Zellen abtöten, wurde klarer, warum diese Verbindungen so viele Arten von Krebszellen betreffen.

Krebs treten, wo es weh tut

Obwohl REV-ERB-Proteine mehrere biologische Funktionen steuern, stellten die Forscher fest, dass die Agonisten zwei spezifische Wege blockieren. Eine, Autophagie genannt, ist ein recyclingähnlicher Prozess, bei dem überflüssige, beschädigte und toxische Moleküle abgebaut werden, um Nährstoffe zu erzeugen. Der andere Weg ist die Synthese von Fetten, die Lipide genannt werden.

Sowohl die Lipidsynthese als auch die Autophagie bilden Bausteine für die Bildung neuer Zellen. Gesunde Zellen benötigen nur geringe Mengen dieser Signalwege, aber Krebszellen sind in hohem Maße auf sie angewiesen, da sie sich ständig teilen.

"Es ist also sinnvoll, dass die Wirkung des Arzneimittels unabhängig von der Art des Krebses und dem Mechanismus ist, der die kontinuierliche Zellproliferation vorantreibt", sagte Dr. Panda.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass einer der beiden in dieser Studie verwendeten REV-ERB-Agonisten bei Mäusen die Blut-Hirn-Schranke überschreiten kann, eine Grenze, die häufig verhindert, dass Medikamente das Gehirn erreichen. Als Dr. Sulli und seine Kollegen Daten aus dem Datenportal REMBRANDT (Repository of Molecular Brain Neoplasia Data) von NCI analysierten, stellten sie fest, dass bei Menschen mit einer Art von Hirntumor namens Glioblastom Menschen mit höheren REV-ERB-Spiegeln lebten länger als bei niedrigen Werten.

Angesichts dieser Erkenntnisse entschieden sich die Forscher, ihren Ansatz an zwei Mausmodellen für Hirntumor zu testen. Die Behandlung mit dem Agonisten verringerte die Autophagie, tötete Glioblastomzellen, verringerte das Tumorwachstum und verlängerte das Überleben besser als eine Kontrollverbindung.

Wichtig ist, dass die Forscher bei Mäusen, die mit dem Agonisten behandelt wurden, keine Anzeichen toxischer Nebenwirkungen beobachteten.

Die Gefahr seneszenter Zellen

Dr. Sulli und seine Kollegen fragten sich auch, ob die REV-ERB-Agonisten andere Zellen abtöten könnten, die von Autophagie abhängen und den Tagesrhythmus gestört haben. Seneszierende Zellen, die nicht mehr wachsen, um die Krebsentstehung zu verhindern, sind genau das Richtige.

Seneszierende Zellen teilen sich zwar nicht mehr, sind aber auf andere Weise aktiv, die Schaden anrichten können. Beispielsweise können sie Faktoren ausscheiden, die das Wachstum bestehender Tumoren fördern und die Tumor-Mikroumgebung verändern . Neuere Forschungen haben auch gezeigt , dass alternde Zellen verursachen können oder Nebenwirkungen verschlechtern mit Chemotherapie und kann zu Krebs beitragen Rückfall . Infolgedessen bestand ein großes Interesse an der Entwicklung von Behandlungen, die seneszierende Zellen eliminieren oder neutralisieren.

Die Forscher konzentrierten sich auf seneszierende Zellen, die sich aufgrund einer krebserregenden Mutation in einem Onkogen bilden . In Laborexperimenten töteten die Agonisten kogeninduzierte seneszierende Zellen, aber keine anderen sich nicht teilenden Zellen, stellten die Forscher fest. Die Behandlung reduzierte auch die Autophagie und tötete alternde Hautzellen bei gutartigen Mäusen an Mäusen.

Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von REV-ERB-Agonisten zur Abtötung von alternden Zellen zu bestimmen, schrieben die Forscher.

Inspirierende Studien zu zirkadianem Rhythmus und Krebs

Insgesamt, sagte Dr. Panda, "hoffen wir, dass unsere Studie ein Katalysator für die wissenschaftliche Gemeinschaft ist, um die Wechselwirkungen zwischen zirkadianem Rhythmus und der Zellbiologie von Krebs neu zu untersuchen."

Wissenschaftler entwickeln Medikamente, die andere zirkadiane Uhrenkomponenten aktivieren oder unterdrücken, und es ist möglich, dass Kombinationen von verschiedenen Uhrenzielmedikamenten oder von Uhrenzielmedikamenten mit anderen Therapiearten die Antikrebswirkung verstärken. Derzeit gibt es jedoch mehr Fragen als Antworten.

"Es gibt große Wissenslücken in unserem Verständnis der Beziehung zwischen der Tageszeit und Krebs in allen Stadien", sagte Dr. Watson.

Um solche Studien zu fördern, unterstütze das NCI die Forschung zu den Folgen von Störungen des Tagesrhythmus auf alle Stadien des Krebswachstums und zu den Behandlungsergebnissen.

Quelle: National Cancer Institute

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