Mit zwei FDA-Zulassungen tritt die Prostatakrebsbehandlung in die PARP-Ära

ein

PARP-Inhibitoren blockieren teilweise die Fähigkeit von PARP-Proteinen, beschädigte DNA zu reparieren, einschließlich der Rekrutierung anderer DNA-Reparaturproteine (mehrfarbige Kreise).

Kredit: Angepasst von Genen. Juli 2019. https://doi.org/10.3390/genes10080565. CC BY 4.0

Zwei kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) erteilte Zulassungen haben einigen Männern mit Prostatakrebs einen neuen Behandlungsweg eröffnet: eine erweiterte Rolle für gezielte Therapien.

Die Zulassungen gelten für die Medikamente Olaparib (Lynparza) und Rucaparib (Rubraca) . Sie decken den Gebrauch der Medikamente bei Männern ab, deren Prostatakrebs sich ausgebreitet oder metastasiert hat und deren Krankheit nicht mehr auf Standardhormonbehandlungen anspricht, die oft als kastrationsresistente Krankheit bezeichnet werden. Um eines der beiden Medikamente zu erhalten, müssen Männer auch spezifische genetische Veränderungen aufweisen, die verhindern, dass ihre Zellen Schäden an ihrer DNA reparieren.

Viele Behandlungen von metastasiertem Prostatakrebs konzentrieren sich auf Therapien, die die Fähigkeit von Hormonen blockieren, das Wachstum und die Ausbreitung des Krebses zu fördern. Olaparib und Rucaparib, die als Pillen eingenommen werden, wirken jedoch unterschiedlich. Sie blockieren die Aktivität eines Proteins namens PARP , das den Zellen hilft, bestimmte Arten von DNA-Schäden zu heilen.

Studien haben gezeigt, dass 20 bis 30% der Männer mit metastasiertem Prostatakrebs genetische Veränderungen aufweisen, die die DNA-Reparaturmechanismen der Zellen beeinträchtigen. Es ist also eine gute Nachricht für die Patienten, jetzt zwei neue zugelassene Therapien für diese Männer in so schneller Folge zu haben, sagte Dr. Oliver Sartor, medizinischer Direktor des Tulane Cancer Center und Prostatakrebsexperte.

Fatima Karzai, MD, Klinikleiterin der Abteilung für genitourinäre Malignome im NCI- Zentrum für Krebsforschung , deren Forschungsschwerpunkt auf der Entwicklung neuer Therapien für Prostatakrebs liegt, stimmte zu. In den letzten zehn Jahren gab es einen Boom bei neuen Behandlungen für Prostatakrebs, sagte Dr. Karzai. Aber nur wenige von ihnen sind genomisch zielgerichtete Therapien, die auf Zellen mit spezifischen genetischen Veränderungen wirken sollen und heute häufig zur Behandlung anderer Krebsarten eingesetzt werden.

"Bei Prostatakrebs erkennen wir jetzt allmählich die Vorteile dieser gezielten Therapien", fuhr sie fort. "Ich finde es aufregend."

PARP: Hauptbehandlungsziel für Prostatakrebs

In den letzten zehn Jahren haben sich Olaparib und Rucaparib zu wichtigen Behandlungsmethoden für Frauen mit Eierstock- und Brustkrebs entwickelt, bei denen genetische Veränderungen, die sich auf DNA-Reparaturprozesse auswirken, häufig sind. Zu den häufigsten derartigen Veränderungen gehören die BRCA1- und BRCA2- Gene.

Es ist kein Zufall, dass Forscher Menschen mit Veränderungen der BRCA- Gene als ideale Kandidaten für die Behandlung mit PARP-Inhibitoren identifiziert haben.

BRCA- Proteine und einige PARP-Proteine sind beide integrale Bestandteile der Reaktion der Zellen auf DNA-Schäden. Wenn diese Reaktion aufgrund von BRCA1- oder BRCA2- Mutationen bereits gestört ist, schlussfolgerten die Forscher, dass das Blockieren der Aktivität von PARP-Proteinen die Reparaturchance weiter beeinträchtigen könnte – ähnlich wie das Stanzen eines Lochs in einen Reifen, der bereits ein langsames Leck aufweist. Wenn die Krebszellen den DNA-Schaden nicht beheben können, sterben sie ab.

Prostatakrebs stellte sich als ein weiterer starker Kandidat für PARP-Inhibitoren heraus, nachdem Studien darauf hinwiesen , dass Veränderungen in BRCA1 und BRCA2 sowie in anderen Genen, die an der Fähigkeit einer Zelle beteiligt sind, auf DNA-Schäden zu reagieren, bei etwa einem Viertel der Männer mit dieser Krankheit vorhanden sein könnten. Andere Studien haben diese genetischen Veränderungen mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs sowie einer aggressiveren Erkrankung in Verbindung gebracht .

Diese Ergebnisse, erklärte Dr. Karzai, führten zu einer Reihe klinischer Studien mit PARP-Inhibitoren bei Männern mit metastasiertem Prostatakrebs, die den Grundstein für die neuen FDA-Zulassungen legten.

PROFOUND-Studie: Der größte Nutzen bei Männern mit BRCA2-Veränderungen

Die am 19. Mai angekündigte Zulassung von Olaparib basierte auf den Ergebnissen einer großen klinischen Studie namens PROFOUND.

Die Studie umfasste Männer mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen und teilte sie in zwei Kohorten ein. Kohorte A umfasste Männer mit Veränderungen der BRCA1- , BRCA2- oder ATM- Gene, von denen jedes eine wichtige Rolle bei der DNA-Reparatur spielt. Kohorte B umfasste Männer, die Veränderungen in einer Gruppe von 12 anderen Genen hatten, die an der Reparatur von DNA beteiligt waren.

Alle Männer in der Studie hatten Krebs, der sich trotz Behandlung mit Abirateron (Zytiga) oder Enzalutamid (Xtandi) verschlimmert hatte , die auf unterschiedliche Weise Hormone in Prostatakrebszellen blockieren.

Die 387 Männer in der Studie wurden nach dem Zufallsprinzip entweder der Behandlungsgruppe zugeordnet, die Olaparib erhielt, oder der Kontrollgruppe , die entweder Abirateron oder Enzalutamid erhielt (wie vom Onkologen jedes Patienten ausgewählt).

In Kohorte A lebten Männer, die mit Olaparib behandelt wurden, mehr als doppelt so lange, ohne dass Anzeichen dafür auftraten, dass sich ihr Krebs verschlimmerte (gemessen mit Standard- Bildgebungsverfahren ) als Männer, die mit Abirateron oder Enzalutamid behandelt wurden: ein Median von 7,4 Monaten gegenüber 3,6 Monaten. Die Behandlungsgruppe in Kohorte A lebte insgesamt auch länger, wobei Olaparib das Überleben um mehr als 4 Monate verbesserte (19,1 Monate gegenüber 14,7 Monaten).

Darüber hinaus war es bei Männern, die mit Olaparib behandelt wurden, weitaus wahrscheinlicher, dass ihre Tumoren schrumpften (eine Tumorreaktion) als bei Männern, die mit einem der beiden anderen Medikamente behandelt wurden (33% gegenüber 2%).

Prostatakrebs neigt dazu, sich auf die Knochen auszubreiten, so dass die Verringerung der Größe dieser bestimmten Tumoren erhebliche Auswirkungen auf die Patienten haben kann, so der leitende Forscher der Studie, Dr. Maha Hussain von Northwestern Medicine. "Metastasen, die im Knochen schlecht kontrolliert werden, können sehr schmerzhaft sein", sagte Dr. Hussain, als sie die Versuchsergebnisse Ende letzten Jahres auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) vorstellte.

Die Zulassung der FDA gilt für die Anwendung des Arzneimittels bei Männern mit Veränderungen in einem der in der Studie analysierten DNA-Reparaturgene. Dr. Sartor, der auch an der Studie beteiligt war, stellte jedoch fest, dass Männer mit Veränderungen der BRCA2 am besten auf die Behandlung ansprachen und die größte Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erlebten. Und diese Männer machten etwa ein Drittel der Versuchsteilnehmer aus. Männer mit Geldautomatenveränderungen schnitten dagegen nicht besser ab als Männer in der Kontrollgruppe.

In Kohorte B schien Olaparib bei Männern, deren Tumoren Veränderungen in einigen „ungewöhnlichen Genen“ aufwiesen, die an der DNA-Reparatur beteiligt waren, einen gewissen Nutzen zu bringen, fuhr Dr. Sartor fort, einschließlich RAD54L und PALB2 .

Gleichzeitig genehmigte die FDA zwei Tests, BRACAnalysis CDx und FoundationOne CDx, um Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs zu identifizieren, die die entsprechenden genetischen Veränderungen aufweisen, um Olaparib zu erhalten.

TRITON2 führt zu einer beschleunigten Zulassung von Rucaparib

Die am 15. Mai angekündigte Zulassung der FDA für Rucaparib unterscheidet sich geringfügig von der Zulassung von Olaparib.

Zunächst war es eine beschleunigte Genehmigung. Dies bedeutet, dass die Zulassung auf der Grundlage von Ergebnissen einer klinischen Studie erteilt wurde, die stark darauf hindeutet, dass Rucaparib für Patienten von Vorteil sein könnte – beispielsweise eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens -, obwohl dieses Beweisniveau noch nicht verfügbar ist.

Darüber hinaus ist die zugelassene Anwendung nur für Männer mit Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 und nur für Krebs, der trotz früherer Behandlung sowohl mit einer hormonblockierenden Behandlung als auch mit einer Chemotherapie fortgeschritten ist.

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer klinischen Studie mit 115 Patienten namens TRITON2. Ähnlich wie in der PROFOUND-Studie wurden bei TRITON2 Männer mit Veränderungen in einer Vielzahl von DNA-Reparaturgenen eingeschlossen, von denen die größte Gruppe diejenigen mit BRCA2- Mutationen waren. Alle Männer in der Studie wurden mit Rucaparib behandelt.

Laut Daten, die auf dem ESMO-Treffen Ende letzten Jahres vorgestellt wurden – und ähnlich wie bei PROFOUND -, reagierten Männer mit BRCA2- Veränderungen am wahrscheinlichsten auf den PARP-Inhibitor. Von den 62 Männern mit BRCA2- Veränderungen hatten fast 45% eine Tumorreaktion. Und bei mehr als der Hälfte dieser Männer dauerte die Reaktion mindestens 6 Monate.

Insgesamt, so Dr. Karzai, scheinen BRCA2- Veränderungen bei Männern mit metastasiertem Prostatakrebs „wirklich den Nutzen“ von PARP-Inhibitoren zu fördern. "Ich denke, wir sehen das wirklich in diesen Versuchen."

Behandlungsentscheidungen treffen: Olaparib oder Rucaparib?

Wenn mehrere Medikamente für dieselbe – oder in diesem Fall für eine sehr ähnliche – Anwendung zugelassen sind, können die mit jedem Medikament verbundenen Nebenwirkungen den Ärzten häufig bei der Entscheidung helfen, welche Therapie für jeden Patienten am besten geeignet ist.

Insgesamt, erklärte Dr. Sartor, gibt es keine nennenswerten Unterschiede in der Art oder dem Schweregrad der durch Olaparib und Rucaparib verursachten Nebenwirkungen.

Und obwohl die meisten Patienten die durch beide Medikamente verursachten Nebenwirkungen relativ gut zu handhaben scheinen, können sie erhebliche Probleme verursachen, darunter Anämie, starke Abnahmen der Anzahl weißer Blutkörperchen, Übelkeit und Erbrechen.

Dr. Karzai wies auch auf das Risiko eines myelodysplastischen Syndroms hin , einer Störung, die die Bildung von Blutzellen im Knochenmark beeinflusst und bei einem sehr kleinen Prozentsatz der mit PARP-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wurde.

"Diese Medikamente erfordern definitiv eine genaue Überwachung [der Patienten]", sagte Dr. Sartor.

Ein möglicher Vorteil von Rucaparib gegenüber Olaparib könnte die eventuelle Verfügbarkeit eines Bluttests sein, der als Flüssigkeitsbiopsie bezeichnet wird und Männer mit BRCA1- oder BRCA2- Veränderungen (sowie anderen genetischen Veränderungen) identifizieren kann, die Kandidaten für das Medikament sind. Diese flüssige Biopsie mit dem Namen FoundationOne Liquid CDx wird derzeit von der FDA evaluiert. Eine Entscheidung über ihre Zulassung wird laut einem Sprecher von Foundation Medicine, der den Test herstellt, in Kürze erwartet.

Ein wichtiger Grund, erklärte Dr. Karzai, kommt auch auf die Tatsache zurück, dass sich Prostatakrebs so oft auf die Knochen ausbreitet. Da Knochenmetastasen oft hart und dicht sind, seien Biopsien dieser Stellen „dafür berüchtigt, dass sie nicht genug Gewebe haben, um eine genetische Standardsequenzierung durchzuführen“.

Neben der Gewebemenge gibt es auch Probleme mit der Art des Gewebes, das aus der Biopsie stammt, und seiner Qualität. "Es gibt viele Variablen, die es schwierig machen können", fügte sie hinzu.

Die PROFOUND-Studie liefert ein typisches Beispiel: In fast einem Drittel der Gewebeproben von mehr als 4.000 Männern, die als mögliche Teilnehmer für die Studie gescreent wurden, konnte der verwendete Gentest nicht feststellen, ob die spezifischen genetischen Veränderungen in 31 Fällen vorlagen % der Patienten nach Daten, die auf der ESMO-Sitzung 2019 vorgelegt wurden.

Selbst bei einer Flüssigbiopsie wird die Sicherstellung der routinemäßigen Untersuchung von Patienten auf Veränderungen der DNA-Reparaturgene wahrscheinlich das größte Hindernis für die Einführung dieser Medikamente durch Onkologen in der täglichen Patientenversorgung sein, glaubt Dr. Sartor.

"Ich denke, dort wird es unter praktizierenden Ärzten eine echte Lernkurve geben", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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