Mit Alzheimer verbundenes Protein kann helfen, Melanome auf das Gehirn auszubreiten

Melanomzellen (grün und blau) im Gehirn, die von Astrozyten (orangefarbene Zweige) umhüllt sind.

Kredit: Copyright©2022 American Association for Cancer Research. Alle Rechte vorbehalten.

Ein Protein namens Amyloid Beta ist berüchtigt dafür, wahrscheinlich zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beizutragen. Klumpen davon, sogenannte Plaques, finden sich im gesamten Gehirn von Menschen, die die kognitiven Symptome von Alzheimer entwickeln.

Und jetzt deuten Ergebnisse einer neuen Studie an Mäusen von NCI-finanzierten Forschern, die am 9. März in Cancer Discovery veröffentlicht wurde, darauf hin, dass Beta-Amyloid auch bei der Ausbreitung ( Metastasierung ) von Melanomen im Gehirn eine Rolle spielt. Die Forscher fanden heraus, dass Melanomzellen, die zum Gehirn wandern, ihren eigenen Vorrat an Beta-Amyloid produzieren und dass dieses Protein für ihr Überleben notwendig ist.

Sie zeigten auch, wie Beta-Amyloid dieses Kunststück vollbringt: indem es die normale Immunantwort des Körpers gegen Krebszellen, die ins Gehirn gelangen, unterbindet. Indem es die Immunantwort abwehrt, verschafft das Protein den Krebszellen Zeit, sich zu vollwertigen Tumoren zu entwickeln.

Die Behandlung der Mäuse mit Medikamenten, die das Protein blockieren, reduzierte die Fähigkeit der Melanomzellen, im Gehirn zu überleben, stark. Diese Ergebnisse, sagten die Forscher, eröffnen die faszinierende Möglichkeit, Medikamente zu verwenden, die zur Behandlung von Alzheimer entwickelt wurden, um die Ausbreitung von Melanomen im Gehirn zu verlangsamen oder zu stoppen.

Andere Forschungsgruppen haben ebenfalls faszinierende Verbindungen zwischen Krebs, der sich auf das Gehirn ausgebreitet hat, und neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit gefunden, erklärte Eva Hernando-Monge, Ph.D., von der NYU Grossman School of Medicine, die die neue Studie leitete.

„Wir versuchen also zu verstehen, ob [diese Verbindungen] neue Behandlungsmöglichkeiten bieten könnten“, sagte Dr. Hernando-Monge.

Tumorzellen mit Affinität zum Gehirn

Unter allen Krebsarten breitet sich das Melanom besonders wahrscheinlich auf das Gehirn aus. Studien schätzen, dass zwischen 40 % und 75 % der Menschen, deren Melanom sich ausbreitet, mit einer oder mehreren Hirnmetastasen enden. Die Symptome dieser Tumore – zu denen Krampfanfälle, Seh- und Hörprobleme sowie Denk- und Erinnerungsschwierigkeiten gehören können – können verheerend sein.

„Eine Krebsdiagnose ist oft ein traumatisches Ereignis, das zu einer erheblichen Störung des Lebensstils führt“, sagte Brunilde Gril, Ph.D., von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die nicht an der Studie beteiligt war. „Gehirnmetastasen, die kognitive Funktionen beeinträchtigen, berühren die Identität und das Selbstgefühl der Person und fügen eine weitere Ebene emotionaler und funktionaler Herausforderungen hinzu.“

Derzeit gibt es keine Therapien, um zu verhindern, dass Melanome im Gehirn Fuß fassen. Klinische Studien mit Immuntherapien für fortgeschrittenes Melanom haben einige Erfolge bei der Verringerung von Hirnmetastasen gezeigt , sagte Dr. Hernando-Monge. „Sie funktionieren bis zu einem gewissen Grad. Es gibt eine gewisse Verringerung der [Größe der] Tumore“, aber diese Reaktionen halten nicht an, erklärte sie.

Ihr Team hat die Mechanismen untersucht, die Krebszellen nutzen, um sich im Gehirn auszubreiten und dort zu gedeihen. Für diese Studie begann das Team mit einer Technik namens unvoreingenommene Proteomanalyse. Dieser Ansatz ermöglicht es, den gesamten Satz von Proteinen zu betrachten, die von Zellen produziert werden, ohne im Voraus Annahmen darüber zu treffen, was gefunden wird.

Mit diesem Ansatz verglichen die Forscher Proben von Melanomen, die sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hatten, wie z. B. die Lymphknoten der Lunge, mit Proben von Hirnmetastasen derselben Patienten.

Der Vergleich zeigte, dass die aus dem Gehirn entnommenen Zellen unterschiedliche Expressionsmuster von Proteinen aufwiesen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer, Parkinson und Huntington, in Verbindung stehen. Dazu gehörten Proteine, von denen bekannt ist, dass sie an der Amyloid-Beta-Produktion beteiligt sind.

Beruhigung der Immunantwort im Gehirn

Als nächstes führte das Team eine Reihe von Experimenten mit Krebszellen durch, die Beta-Amyloid produzieren konnten und nicht konnten. Die Ergebnisse, einschließlich von Tests an Mäusen, schienen zu bestätigen, dass sich die Melanomzellen ohne das Protein auf andere Organe ausbreiten könnten, dass es jedoch für die Zellen erforderlich war, um Tumore im Gehirn zu etablieren.

In einer weiteren Reihe von Mausexperimenten, die den zeitlichen Verlauf der Melanommetastasierung im Gehirn verfolgten, fand das Team heraus, dass sich einzelne Melanomzellen, denen Beta-Amyloid fehlt, im Gehirn ausbreiten und dort etwa eine Woche überleben konnten. Aber sie wuchsen nicht zu größeren metastatischen Tumoren heran.

Um das Gehirn zu erreichen und zu kolonisieren, müssen Krebszellen mehrere feindliche Umgebungen überwinden, erklärte Dr. Gril. Die Zellen beginnen ihre Reise, indem sie den Primärtumor verlassen. Sie müssen dann im Blutstrom überleben, eine als Blut Hirn-Schranke bekannte Struktur überwinden und sich dann erfolgreich in andere Gehirnzellen integrieren, um als Sekundärtumor zu wachsen.

Dr. Hernando-Monge und ihr Team fanden in Mausgehirnen und in kultivierten Zellen aus Rattengehirnen heraus, dass das von Melanomzellen produzierte Beta-Amyloid direkt mit einer Art Gehirnzelle namens Astrozyten interagiert.

Sie fanden heraus, dass diese Interaktion mehrere Dinge bewirkte, einschließlich der Verhinderung, dass Immunzellen im Gehirn, sogenannte Mikroglia, die Krebszellen erkennen und abtöten.

Können Alzheimer-Medikamente umfunktioniert werden, um Hirnmetastasen zu verhindern?

Zusammengenommen eröffneten diese Ergebnisse die Möglichkeit, dass die Blockierung von Amyloid-beta verhindern könnte, dass Melanome sich auf das Gehirn ausbreiten.

Daher injizierten die Forscher in ihren letzten Experimenten Mäusen menschliche Melanomzellen. Sobald sich Tumore gebildet hatten, gaben sie den Mäusen eine Verbindung, die die Bildung von Beta-Amyloid blockiert. Wie erhofft, half die Verbindung, die Bildung von Tumoren im Gehirn zu reduzieren.

Dieser Effekt wurde unabhängig davon beobachtet, ob das Medikament verabreicht wurde, bevor oder nachdem die Zellen bereits die Blut-Hirn-Schranke passiert hatten.

Die Studie kratzt nur an der Oberfläche des Verständnisses, wie Krebszellen im Gehirn Amyloid Beta verwenden, sagte Kevin Kleffman, ein Doktorand im Hernando-Monge-Labor, der die Studie leitete. Melanomzellen können einen Prozess ausnutzen, der daran beteiligt ist, eine langfristige Entzündung nach einer Hirnverletzung oder einen anderen Prozess zu stoppen, der an der Reparatur beschädigter Gehirnzellen beteiligt ist.

Obwohl noch mehr Arbeit erforderlich ist, um die Breite dieser Wechselwirkungen zu verstehen, betonte Dr. Hernando-Monge, dass es keinen direkten Zusammenhang zwischen Melanomen und der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit gibt.

„Alzheimer wird mit der Ansammlung von Beta-Amyloid in Plaques in Verbindung gebracht. Wir sehen das nicht in unseren Melanommodellen, und wir sehen das nicht bei Patienten [mit Melanom]“, sagte sie.

Da Beta-Amyloid jedoch Gegenstand intensiven Interesses in der Alzheimer-Forschung war, wurden mehrere Medikamente, die das Protein blockieren, als mögliche Behandlungen für Alzheimer entwickelt. Diese Medikamente haben enttäuschende Ergebnisse beim Stoppen oder Verlangsamen der Alzheimer-Krankheit selbst gezeigt. Da sie sich jedoch in großen Humanstudien als sehr sicher erwiesen haben, erklärte Dr. Hernando-Monge, können sie leicht in Humanstudien anderer Krankheiten getestet werden.

Weitere Untersuchungen müssten durchgeführt werden, bevor solche Medikamente bei Menschen mit Melanomen ausprobiert würden, erklärte das Forschungsteam. Zu solchen Studien gehört die Prüfung, ob sie in Kombination mit den Immuntherapeutika , die heute Standardbehandlungen für Melanome sind, sicher wären.

Letztendlich hoffen die Forscher zu untersuchen, ob Beta-Amyloid für die Ausbreitung anderer Krebsarten im Gehirn sowie für das Wachstum von primären Hirntumoren wie dem Glioblastom benötigt wird.

Hirnmetastasen können nicht nur für Menschen mit Melanom verheerend sein, sondern auch für Menschen mit anderen Krebsarten, die dazu neigen, in das Gehirn zu metastasieren, einschließlich Brust- und Lungenkrebs, sagte Dr. Hernando-Monge. „Wenn Beta-Amyloid benötigt wird, damit sich andere Krebsarten im Gehirn ausbreiten können, könnte [dieses Wissen] auf eine größere Gruppe von Patienten angewendet werden.“

Zusätzliche Forschung in diesem Bereich könnte Wissenschaftlern auch dabei helfen, einige Aspekte neurodegenerativer Erkrankungen besser zu verstehen, sagte Dr. Gril. „Wir gewinnen oft die besten Erkenntnisse, wenn wir Forschungssilos zwischen Krankheiten aufbrechen und Verbindungen zwischen ihnen herstellen.“

Quelle: National Cancer Institute

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