Medikamentenkombination verbessert die Prognose für einige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie


Venetoclax blockiert die Wirkung von BCL-2, einem Protein, das den Zelltod verhindert und in CLL-Zellen häufig überexprimiert wird.

Gutschrift: Von AbbVie bereitgestellt und Eigentum von AbbVie

Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) , die nicht mehr auf die Behandlung ansprechen, kann eine neue Medikamentenkombination eine wirksame Option sein. Basierend auf vorläufigen Ergebnissen einer klinischen Phase-3-Studie berichteten die Forscher, dass die Kombination von Venetoclax (Venclexta TM ) und Rituximab (Rituxan ®) das Risiko für ein Fortschreiten des Krebses im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie um mehr als 80% verringerte.

Beide Medikamente werden bereits in den USA zur Behandlung von CLL, der häufigsten Leukämie bei Erwachsenen, eingesetzt. Die Studie ist jedoch die erste, die die Kombination aus beiden mit einem herkömmlichen Behandlungsschema für rezidivierende und refraktäre CLL, Rituximab plus Bendamustin (Treanda®), vergleicht .

Laut dem leitenden Forscher John Seymour, MBBS, Ph.D., vom Royal Melbourne Hospital in Melbourne, Australien, bestand ein „tiefgreifender und sehr deutlicher Unterschied“ beim progressionsfreien Überleben zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Dr. Seymour berichtete auf der Jahrestagung der American Society of Hematology am 12. Dezember über die Ergebnisse .

"Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die die Landschaft der CLL verändern, und Venetoclax ist sicherlich eines davon", sagte Robert Brodsky, MD, Direktor der Abteilung für Hämatologie an der Johns Hopkins University, bei einer Pressekonferenz über die Studie.

Verschiedene Behandlungen für CLL

Für Patienten mit neu diagnostizierter CLL stehen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Viele Patienten werden mit einer Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie wie Bendamustin plus Rituximab oder mit einer gezielten Therapie wie Ibrutinib (Imbruvica®) behandelt . Aber im Laufe der Zeit sprechen die meisten Patienten nicht mehr auf die Behandlung an und ihr Krebs kehrt zurück.

Venetoclax ist eine zielgerichtete Therapie, die ein Protein (BCL-2) blockiert, das Krebszellen am Leben erhält. Es ist von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL zugelassen, die eine als Deletion 17p bekannte genomische Veränderung aufweist. Patienten, deren Leukämiezellen diese Anomalie aufweisen, sprechen auf eine konventionelle Chemotherapie nicht gut an.

"Es gibt jedoch andere Studien, die belegen, dass rezidivierte oder refraktäre CLL unabhängig vom [vom Patienten] gelöschten 17p-Status auf Venetoclax anspricht", stellte Inhye Ahn, MD, ein Kliniker am National Heart, Lung und Blood Institute des NIH, fest.

Die Forscher "versuchen, die Verwendung dieser neu zugelassenen Wirkstoffe zu erweitern, [weil] sie sehr wirksam und weniger toxisch sind" als die Chemotherapie, fügte sie hinzu.

In Laborstudien stellten Dr. Seymour und seine Kollegen fest, dass die Kombination von Venetoclax mit Rituximab das Leukämiewachstum bei Mäusen besser verhinderte als jedes Medikament allein.

Der MURANO-Prozess

Basierend auf vielversprechenden Ergebnissen früher klinischer Studien mit Rituximab plus Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL starteten die Forscher eine Phase-3-Studie namens MURANO.

Fast 400 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL erhielten zufällig Venetoclax plus Rituximab oder eine Standardtherapie (Bendamustin plus Rituximab). Die Studie wurde von den beiden Pharmaunternehmen gesponsert, die gemeinsam Venetoclax, AbbVie und Roche, entwickeln.

Da Venetoclax Tumorzellen schnell abtötet, kann es zu einer schweren Nebenwirkung kommen, die als Tumorlysesyndrom bezeichnet wird . Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern, erhielten Patienten in der Venetoclax-Gruppe über einen Zeitraum von 4 bis 5 Wochen eine allmählich zunehmende Dosis des Arzneimittels. Ab der 6. Woche erhielten sie Rituximab, während sie weiterhin Venetoclax erhielten.

Bei der geplanten Zwischenanalyse betrug das mediane progressionsfreie Überleben 17 Monate für Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden, und wurde für Patienten, die mit Venetoclax und Rituximab behandelt wurden, noch nicht erreicht. Ungefähr 85% der Patienten in der Venetoclax-Gruppe hatten nach 2-jähriger Behandlung kein Fortschreiten des Krebses, verglichen mit 36% bei Patienten in der Chemotherapie-Gruppe.

Ungefähr 27% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen wiesen die Deletionsanomalie 17p auf. Als die Forscher die Patientenergebnisse nach dem 17p-Deletionsstatus analysierten, verbesserte die Venetoclax-Rituximab-Kombination das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit und ohne 17p-Deletion.

Mehr als 25% der Patienten in der Venetoclax-Gruppe erreichten ein vollständiges Ansprechen , verglichen mit 8% in der Standardtherapie-Gruppe. Mehr Patienten in der Venetoclax-Gruppe hatten auch wenig bis gar keine nachweisbaren Krebszellen im Blut (minimale Resterkrankung – negativ).

Die Kombination aus Venetoclax und Rituximab verbesserte auch das Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie, obwohl eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich ist, um festzustellen, ob der Nutzen über die Zeit bestehen bleibt, erklärte Dr. Seymour.

Die Forscher stellten keine neuen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Kombinationsbehandlung mit Venetoclax-Rituximab fest. Wie in früheren klinischen Studien beobachtet, entwickelten mehr Patienten in der Venetoclax-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe eine hochgradige Neutropenie , obwohl in der Venetoclax-Gruppe weder fieberhafte Neutropenie noch hochgradige Infektionen häufiger auftraten.

Berücksichtigung der Auswirkungen auf die Studie

Ein erwähnenswerter Aspekt des Studiendesigns, so Dr. Ahn, ist der Unterschied in der Behandlungsdauer zwischen den beiden Gruppen. Patienten in der Chemotherapiegruppe erhielten Bendamustin plus Rituximab für bis zu 6 Monate, während Patienten in der Venetoclax-Gruppe Rituximab für 6 Monate und täglich Venetoclax für bis zu 2 Jahre erhielten.

Ein weiteres zu berücksichtigendes Detail ist, dass „die Behandlung mit Bendamustin plus Rituximab bei Patienten mit einer Deletion von 17p nicht gut funktioniert“, sagte Dr. Ahn. Da 27% der Patienten in der Chemotherapiegruppe eine Deletion von 17 p aufwiesen, hätte dies die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen können.

Dennoch, sagte sie, belegen die Zwischenergebnisse der Studie ", dass die Kombination von Venetoclax und Rituximab ein wirksames Behandlungsschema für rezidivierte oder refraktäre CLL ist."

Die Ergebnisse "erweitern und bringen unseren Patienten bessere Behandlungsmöglichkeiten", sagte Dr. Brodsky.

Andere neu verfügbare Behandlungen für Patienten mit CLL umfassen Ibrutinib, das von der FDA unabhängig vom vorherigen Behandlungsstatus oder genetischen Veränderungen für die Behandlung von CLL zugelassen ist. Und die Optionen können sich weiterhin ändern. Eine laufende klinische Studie zum Beispiel testet Ibrutinib plus Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL.

Dr. Seymour stellte fest, dass sorgfältig kontrollierte klinische Studien erforderlich sind, um zu bestimmen, welche Behandlungsoptionen für bestimmte Patientengruppen am effektivsten sind.

Quelle: National Cancer Institute

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