Mäusestudie verknüpft Immunzellen mit Durchfall, der durch Chemotherapie
verursacht wurde
Forschungen an Mäusen legen nahe, dass das Targeting eines Rezeptors (grün) auf Immunzellen, Makrophagen (rot) genannt, ein Potenzial zur Behandlung von durch Chemotherapie induzierter Diarrhoe birgt.
Kredit: Zentrum für das Studium von Itch
Gemäß einer neuen Studie an Mäusen können Immunzellen, so genannte Makrophagen, helfen, die Kontraktionen der Muskeln zu regulieren, die die Wände des Darms auskleiden.
Die Ergebnisse könnten Aufschluss darüber geben, wie manche Chemotherapeutika Diarrhoe verursachen, und könnten die Grundlage für die Entwicklung neuer Anti-Diarrhoe-Behandlungen für Krebspatienten sein, die an durch Chemotherapie induzierten Diarrhoe leiden, berichteten Forscher der School of Medicine der Washington University in St. Louis in Immunity am 17. Juli
Durchfall ist eine häufige Nebenwirkung bestimmter Chemotherapeutika. Schwere Diarrhoe kann dazu führen, dass einige Personen, die eine Chemotherapie erhalten, die Dosis reduzieren oder die Behandlung ganz abbrechen.
Die Forscher der Washington University fanden heraus, dass Makrophagen Teil eines bisher unbekannten Signalwegs waren , der an der Steuerung der Aktivität von glatten Muskelzellen im Magen-Darm-Trakt beteiligt ist.
Dieser Signalweg ist für normale Kontraktionen der glatten Muskulatur oder Motilität bei Mäusen notwendig, so die Forscher. Durch diesen Weg verursachte das Chemotherapeutikum Irinotecan (Camptosar) bei Mäusen Durchfall, sagten sie.
"Dies ist eine exzellente, neuartige und provokante Studie", sagte Simon J. Gibbons, Ph.D., vom Mayo Clinic College of Medicine und Science, der das GI-System untersucht, aber an der Studie nicht beteiligt war. "Es gibt viele potenzielle Anwendungen für die menschliche Gesundheit", einschließlich neuer Behandlungen für durch Chemotherapie induzierte Nebenwirkungen von GI wie Bauchschmerzen und Durchfall.
Fokussierung auf einen Makrophagen im Zusammenhang mit chronischem Juckreiz
Vor kurzem wurde klar, dass Makrophagen die Neuronen im GI-Trakt beeinflussen, die Signale an die glatten Muskelzellen im Darm senden, so dass sie sich zusammenziehen und entspannen, wenn dies angebracht ist, so Dr. Gibbons. Es gibt ungefähr so viele Neuronen im Darm wie im Gehirn.
Obwohl die glatten Muskelschichten des Darms auch eine große Population von Makrophagen beherbergen, ist "die Rolle dieser Zellen bei der Aufrechterhaltung der Beweglichkeit von GI nicht klar", sagte Dr. Hongzhen Hu von der Washington University. leitete die Studie mit Brian S. Kim, MD
Um mehr über die Rolle von Makrophagen bei der Beweglichkeit des Darms zu erfahren, konzentrierten sich die Forscher auf Makrophagen mit einem Kanalprotein auf der Zelloberfläche, das als transientes Rezeptorpotential Vanilloid 4 (TRPV4) bezeichnet wird.
Die Familie der TRP-Kanalproteine ermöglicht es den einzelnen Zellen, Veränderungen in ihrer lokalen Umgebung zu erkennen, beispielsweise durch Wärme und die Bewegung von Nahrungsmitteln durch den Darm. In früheren Arbeiten unter der Leitung von Dr. Hu und Kim am Zentrum für Itch-Studien an der Washington University, TRPV4 war mit chronischem Juckreiz in Verbindung gebracht worden.
In der aktuellen Studie löste das TRPV4-Protein die Freisetzung von als Prostaglandinen bezeichneten Molekülen aus. Diese Moleküle interagieren wiederum mit den glatten Muskelzellen im Darm, um die normale GI-Beweglichkeit aufrechtzuerhalten.
"Wir haben gelernt, dass sich Makrophagen im Darm wie Nervenzellen verhalten", erklärte Dr. Kim. "Die Immunzellen lösen die Kontraktion der glatten Muskeln im Darm unabhängig von Nervenzellen aus."
Eine erweiterte Ansicht von Makrophagen
Die neuen Erkenntnisse erweitern das Wissen um die biologischen Rollen von Makrophagen. "Makrophagen helfen dem Immunsystem nicht nur", sagte Dr. Gibbons. "Es wird immer deutlicher, dass Makrophagen eine zentrale Rolle für die normale physiologische Funktion vieler Gewebe spielen, einschließlich des Darms und des Gehirns."
Mit genetischen Hilfsmitteln und pharmakologischen Wirkstoffen fanden die Wissenschaftler der Washington University heraus, dass Makrophagen, die den TRPV4-Kanal exprimieren, für das normale Funktionieren des GI-Trakts in den Mäusen notwendig waren. Wenn der Kanal geändert oder blockiert wurde, verlangsamte sich die GI-Motilität.
"Wir glauben alle, dass das Immunsystem dazu da ist, Infektionen abzuwehren, aber es stellt sich heraus, dass das Immunsystem auch aus anderen Gründen im Darm wichtig ist", sagte Dr. Kim.
Umkehrung der durch Chemotherapie induzierten Diarrhoe
Als Nächstes stellten die Forscher fest, dass durch die Gabe des Chemotherapeutikums Irinotecan den Mäusen die Expression von TRPV4-Protein verändert und die GI-Funktionen in den Tieren beeinflusst wurden. Indem die Forscher die Aktivität von TRPV4 in den Mäusen blockierten, reduzierten sie die Symptome wie Durchfall.
"Die Idee, dass Immunzellen einen mechanischen Prozess im Darm regulieren, ist aufregend, weil sich damit neue Wege für die Entwicklung von Behandlungen nicht nur für durch Chemotherapie verursachte Diarrhoe, sondern auch für andere Darmstörungen, einschließlich des Reizdarms, eröffnen ", sagte Dr. Kim .
Die Bewegung von Inhalten im GI-Trakt ist ein sehr komplexer Prozess, der von einer Vielzahl verschiedener Zelltypen abhängt, warnte Dr. Gibbons und stellte fest, dass weitere Forschung erforderlich ist, um den neu identifizierten Signalweg bei Mäusen und beim Menschen besser zu verstehen.
Dennoch, so Dr. Gibbons, "haben Unternehmen kleine Moleküle entwickelt, die auf TRPV4 abzielen, und diese könnten genutzt werden, um die Motilität von GI zu modulieren."
Quelle: National Cancer Institute
