Krebsforscher bringen Werkzeuge und Erfahrungen in COVID-19-Studien ein

SARS-CoV-2-Viruspartikel (orange), isoliert von einem Patienten in der NIAID Integrated Research Facility in Fort Detrick, Maryland.

Kredit: Nationale Gesundheitsinstitute

In ihrer Freizeit im letzten Jahr hat sich Dr. Neelam Giri zusammengetan, um Kollegen des NIH auf SARS-CoV-2, das Coronavirus, das COVID-19 verursacht, zu testen. Sie verabreichte den Test vielen Mitarbeitern mit COVID-19-Symptomen in ihren Autos außerhalb des NIH Clinical Center bei jedem Wetter.

Für Dr. Giri, einen Mitarbeiter der NCI- Abteilung für Krebsepidemiologie und -genetik (DCEG) , war der Test eine freiwillige Arbeit. Und im Dezember erhielt sie als eine der ersten Mitarbeiterinnen im Klinikum den Moderna COVID-19-Impfstoff.

"Ich fühle mich geehrt, Teil dieser Kampagne zur Beendigung der Pandemie zu sein", sagte Dr. Giri, bevor er den Impfstoff bei einer Veranstaltung zum Start von COVID-19-Impfungen bei NIH-Mitarbeitern erhielt. Ihre Freiwilligenarbeit zeigt eine der vielen Möglichkeiten, wie Krebsforscher gegen COVID-19 gearbeitet haben.

Seit Beginn der Pandemie haben Krebsforscher ihr Fachwissen und ihre Ressourcen auch in wissenschaftliche Untersuchungen des Coronavirus eingebracht. Ihre Ergebnisse waren breit gefächert und reichten von Einsichten darüber, wie das Virus in Zellen eindringt, bis hin zur Identifizierung potenzieller Therapien.

Beispielsweise berichteten Krebsforscher kürzlich, dass Antikörper gegen SARS-CoV-2 Menschen vor einer erneuten Infektion durch das Virus schützen könnten . Die Forschung war Teil der anhaltenden Reaktion von NCI auf die Pandemie, die auch eine Studie an Patienten mit Krebs und COVID-19 sowie Studien an genomischen Faktoren umfasst, die die Schwere der Krankheit beeinflussen .

Laut Krebsforschern, die SARS-CoV-2 untersucht haben, könnten die Ergebnisse dieser und anderer Studien die Prävention und Behandlung von COVID-19 bei Personen mit und ohne Krebs beeinflussen, während die Pandemie anhält.

"Viele Krebsforscher konnten Teile ihrer Forschung – entweder im Labor oder in der Klinik – drehen, um zu versuchen, COVID-19 besser zu verstehen und Wege zur Behandlung der Krankheit zu finden", sagte Dr. James Gulley. , Leiter der Abteilung Immuntherapie des NCI- Zentrums für Krebsforschung (CCR) .

Krebsforscher sind gut geeignet, um COVID-19 zu untersuchen, "weil wir es gewohnt sind, mit komplexen biologischen Problemen umzugehen", fuhr Dr. Gulley fort. Einige der Werkzeuge, mit denen untersucht wird, wie das Immunsystem mit Tumoren interagiert, können modifiziert werden, um SARS-CoV-2 zu untersuchen, fügte er hinzu.

Testen von Biomarkern auf den Schweregrad von COVID-19

Im vergangenen Frühjahr haben beispielsweise mehrere Krebsforscher in New York City ihren Schwerpunkt von der Untersuchung der Immuntherapie – Behandlungen, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen zu erkennen und abzutöten – auf die Untersuchung der Reaktion des Körpers auf das Coronavirus verlagert.

Sacha Gnjatic, Ph.D. von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, und seine Kollegen identifizierten Proteine, sogenannte Zytokine , die Indikatoren oder Biomarker für den Schweregrad von COVID-19 und das Ansprechen auf die Behandlung sein könnten . Erhöhte Blutspiegel von zwei Zytokinen – IL-6 und TNF- a – waren bei einer großen Gruppe von Krankenhauspatienten mit einem schlechten Überleben und schweren Formen von COVID-19 verbunden.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Zytokine möglicherweise Entscheidungen über die Art der Versorgung leiten könnten, die Menschen mit COVID-19 erhalten sollten, sagte Dr. Gnjatic. "Solche Biomarker könnten in zukünftigen klinischen Studien evaluiert werden", fügte er hinzu.

Etwa 10% der Patienten mit COVID-19 in der Studie hatten ebenfalls Krebs. "Wir analysieren die Daten noch immer, um festzustellen, ob es bestimmte Faktoren gibt, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass diese Patienten schweres COVID-19 entwickeln als andere Patienten", sagte Dr. Gnjatic.

Er brachte seine Erfahrung in das Projekt ein, als er eine von NCI gesponserte Initiative zur Entwicklung von Biomarkern leitete, mit denen Ärzte Krebspatienten identifizieren können, die wahrscheinlich auf Immuntherapeutika ansprechen .

"Wir interessieren uns für das Zusammenspiel von Tumoren und Immunsystem", sagte Dr. Gnjatic. "Als COVID-19 eintraf, waren wir darauf vorbereitet, mit unseren Forschungsmethoden die Pathologie der Krankheit zu untersuchen."

Ab März leitete Dr. Gnjatic ein Forscherteam des Mount Sinai Hospital, das eine COVID-19-Forschungsbiobank gründete. In nur zwei Monaten sammelte die Biobank Blutproben von 500 Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden . Seitdem hat die Biobank Proben von fast 300 Krankenhauspatienten hinzugefügt, und alle diese Patienten wurden im Laufe der Zeit beobachtet.

"Wir haben jetzt mindestens 6 Monate Follow-up-Daten", sagte Dr. Gnjatic. "Mit der Biobank können wir viel mehr Biomarker analysieren, die Ergebnisse der Patienten vorhersagen, die Auswirkungen der Behandlung bewerten und hoffentlich zu einer besseren klinischen Versorgung von Patienten mit COVID-19 beitragen."

Untersuchung von COVID-19 bei Menschen mit Krebs

Forscher haben berichtet, dass Menschen mit Krebs ein erhöhtes Risiko haben, schwerwiegendere Formen von COVID-19 zu entwickeln .

"Die früheren Therapien, die Krebspatienten erhalten haben, können die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass sie an COVID-19 erkranken", sagte Dr. Nirali Shah von CCR, der eine klinische Studie leitete, in der das Medikament Tocilizumab (Actemra) bei Patienten mit getestet wurde Krebs und COVID-19. Krebs und bestimmte Krebsbehandlungen können das Immunsystem schwächen.

Krebspatienten sind in der Regel auch älter und haben möglicherweise Risikofaktoren im Zusammenhang mit aggressiven Formen von COVID-19, so Dr. Ziad Bakouny vom Dana-Farber Cancer Institute, der kürzlich einen Überblick über Krebs und COVID-19 verfasst hat. Zu diesen Risikofaktoren gehören bestimmte zugrunde liegende Gesundheitszustände wie Diabetes und eine Herzerkrankung.

"Im Allgemeinen haben Krebspatienten bei der Diagnose schwerere COVID-19-Symptome und leider auch schlechtere Ergebnisse als Patienten ohne Krebs", sagte Dr. Bakouny.

Weitere Forschungen seien erforderlich, um zu verstehen, „wie die Biologie von Krebs und COVID-19 bei Personen mit beiden Krankheiten interagieren kann“.

Einige Antworten stammen möglicherweise aus der NCI COVID-19 in Cancer Patients Study (NCCAPS) . In dieser naturhistorischen Studie sammeln Forscher Daten, Blutproben und Bilder von Menschen mit Krebs und COVID-19. Die Teilnehmer stellen über einen Zeitraum von 2 Jahren zu mehreren Zeitpunkten Blutproben zur Verfügung.

"Wir gehen davon aus, dass die von uns gesammelten Proben und Daten den Forschern helfen werden, viele Aspekte der Auswirkungen von COVID-19 auf Krebspatienten besser zu verstehen", sagte Dr. Larissa Korde vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program und Leiterin der NCCAPS-Studie .

Die Forscher haben Kinder und Erwachsene an rund 700 Standorten im ganzen Land eingeschrieben, einschließlich Standorten, die Teil des NCI Community Oncology Research Program (NCORP) sind . NCORP erreicht Patienten in unterversorgten Gebieten, von denen viele überproportional von der Pandemie betroffen sind.

Die Ergebnisse werden die Ergebnisse des COVID-19 und des Cancer Consortium ergänzen, einer Forschungsstudie mit 125 Krankenhäusern im ganzen Land, die Daten über Menschen sammelt, bei denen COVID-19 und Krebs diagnostiziert wurden, so Dr. Korde.

Aufdeckung von Hinweisen auf Coronavirus-Infektionen und Behandlungsmöglichkeiten

Einige Krebsforscher, darunter Dr. Ludmila Prokunina-Olsson von DCEG, haben sich auf die zugrunde liegende Biologie von Coronavirus-Infektionen konzentriert.

Im vergangenen Herbst beschrieb ihr Team eine bisher unbekannte Form von ACE2 , dem Rezeptorprotein , mit dem das Coronavirus an Zellen bindet und diese infiziert. Das neu identifizierte Molekül – jetzt DeltaACE2 (dACE2) genannt – ist kürzer als die andere Form von ACE2 und scheint nicht an SARS-CoV-2 zu binden, was bedeutet, dass es unwahrscheinlich ist, dass Viren in menschliche Zellen eindringen können. sagte Dr. Prokunina-Olsson.

NCI-Forscher identifizierten dACE2, eine neue, kürzere Form von ACE2, die der Rezeptor SARS-CoV-2 zum Eintritt in Zellen verwendet. dACE2 wird in Zellen exprimiert, die SARS-CoV-2 oder Interferon ausgesetzt sind, ist jedoch kein Rezeptor für das Virus. (Erstellt mit BioRender.com)

Bildnachweis: National Cancer Institute

Die Forscher fanden auch heraus, dass bestimmte Zellen, einschließlich einiger Tumorzellen, dACE2 produzieren, wenn sie Interferonen ausgesetzt werden. Der Körper bildet Interferone als Reaktion auf Virusinfektionen; Interferone werden auch synthetisch als Arzneimittel zur Behandlung von Krebs, Infektionen und anderen Krankheiten hergestellt. In klinischen Studien haben Forscher Interferone als mögliche Behandlungen für COVID-19 getestet.

In ihrer Studie stellten Dr. Prokunina-Olsson und ihre Kollegen fest, dass das ACE2-Protein in voller Länge nicht von Zellen als Reaktion auf die Exposition gegenüber Interferonen oder Viren produziert zu werden schien, wie einige frühere Studien vorgeschlagen hatten.

Zusammengenommen legen die neuen Ergebnisse nahe, dass die Exposition gegenüber Viren oder Interferonen, die zur Behandlung verwendet werden, eher zur Expression von dACE2 als zur Form des ACE2-Rezeptors in voller Länge führen kann – und daher das Risiko einer Infektion von Zellen mit SARS-CoV nicht erhöhen würde -2.

Zwei weitere Forschergruppen haben kürzlich die Existenz von dACE2 in menschlichen Zellen bestätigt . "Wir führen zusätzliche Experimente durch, um zu verstehen, warum und wann dACE2 von normalen Zellen und Tumorzellen produziert wird – und ob Unterschiede in der Expression von ACE2 und dACE2 für die Infektion wichtig sein könnten", sagte Dr. Prokunina-Olsson.

Profilierung von T-Zell-Antworten auf das Coronavirus

Krebsforscher haben auch die Reaktion des Körpers auf SARS-CoV-2 untersucht, einschließlich der Rolle, die Immunzellen, sogenannte T-Zellen , bei der Bekämpfung der Infektion spielen können.

"T-Zellen können Zellen identifizieren, die mit dem Virus infiziert wurden, und diese Zellen abtöten", sagte Dr. Gulley. "Wir glauben, dass die Untersuchung von T-Zellen wichtig sein wird, um die Reaktion des Immunsystems auf SARS-CoV-2 sowie die Immunantwort auf Impfstoffe gegen das Virus zu verstehen."

In der Krebsimmuntherapieforschung überwachen die Forscher routinemäßig, wie T-Zellen als Reaktion auf bestimmte Proteine ( Antigene ) auf Tumorzellen eingeschaltet oder aktiviert werden. "Wir können diese Erfahrung in den Kampf gegen COVID-19 einbringen", sagte Dr. Gulley.

Einige Kollegen von Dr. Gulley in CCR haben genau das getan. Ein Team unter der Leitung von Jeffrey Schlom (Ph.D.) und Renee Donahue (Ph.D.) hat Tests angepasst, mit denen T-Zell-Reaktionen auf Tumorantigene für Studien des Coronavirus untersucht werden.

"Als COVID-19 auf den Markt kam, haben wir die Tests so modifiziert, dass wir die T-Zell-Reaktionen gegen bestimmte Teile des Coronavirus, wie das Spike-Protein auf der Oberfläche des Virus und das Kernprotein, spezifisch messen können", sagte Dr. Donahue. des Labors für Tumorimmunologie und Biologie.

Die neue Technologie "bietet eine sehr ausgefeilte Möglichkeit, T-Zellen zu betrachten und festzustellen, wie aktiv sie gegen bestimmte virale Proteine sind", sagte Dr. Gulley.

Die Tests könnten verwendet werden, um COVID-19-Impfstoffe bei Krebspatienten zu untersuchen, die eine Immuntherapie erhalten, bemerkte Dr. Donahue. "Wir müssen lernen, ob COVID-19-Impfstoffe bei Patienten, die wegen Krebs behandelt werden, wirksame Immunantworten hervorrufen können", fügte sie hinzu.

Entzündliche „Stürme“ verstehen

Bei einigen Patienten mit schwerem COVID-19 reagiert das Immunsystem übermäßig aggressiv auf das Virus. In diesem Fall kann der Körper eine große Anzahl von Zytokinen produzieren. Durch die Stimulierung des Immunsystems können diese Proteine lebenswichtige Organe wie Lunge und Herz schädigen und zum Tod führen. Dieser hyperinflammatorische Zustand wird manchmal als Zytokinsturm bezeichnet.

Unkontrollierte Immunantworten mit Zytokinen können auch bei Krebspatienten auftreten, die Immuntherapeutika erhalten, die als CAR-T-Zelltherapien bekannt sind. Bei diesen Patienten tritt das als Zytokinfreisetzungssyndrom bezeichnete Phänomen auf, wenn große Mengen an Zytokinen gleichzeitig ins Blut freigesetzt werden.

Unkontrollierte Immunantworten mit Zytokinen können bei Patienten, die Krebsimmuntherapeutika erhalten, und bei Menschen mit COVID-19 auftreten.

Bildnachweis: Wikimedia Commons / Wissenschaftliche Animationen. CC BY SA 4.0.

Solche Reaktionen können lebensbedrohlich sein, daher werden Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, routinemäßig auf Anzeichen aggressiver Immunantworten überwacht und nach Bedarf behandelt.

Obwohl einige der gleichen Zytokine an Reaktionen auf die CAR-T-Zelltherapie und auf das Coronavirus beteiligt sein könnten, ist die zugrunde liegende Biologie dieser Reaktionen unterschiedlich, erklärte Dr. Shah.

"Grundsätzlich passiert mit COVID-19, dass eine Infektion zu einer Entzündungsreaktion führt", sagte Dr. Shah.

"Durch COVID-19 kann es zu einer direkten oder indirekten Schädigung des Gewebes kommen, was zu sehr unterschiedlichen Immunantworten führen kann", fuhr sie fort. "Aus einer Vielzahl von Gründen können einige Patienten eine stärkere Entzündungsreaktion haben als andere."

Das Verständnis, warum Menschen so unterschiedlich auf eine Infektion mit dem Coronavirus reagieren können, steht im Mittelpunkt der laufenden Untersuchungen. Zum Beispiel untersucht die NIH-geführte COVIDcode-Studie , wie genetische Varianten zur Schwere von COVID-19 beitragen können.

Testen möglicher Behandlungen für COVID-19

Krebsforscher haben auch eine Rolle bei der Identifizierung und Bewertung potenzieller Behandlungen für überaktive Immunantworten im Zusammenhang mit COVID-19 gespielt. Zu diesem Zweck wurden mehrere Krebsmedikamente – oder Medikamente, die als Krebsbehandlungen untersucht werden – evaluiert.

"Die Ergebnisse dieser Studien sind gemischt, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, welche Behandlungen wirksam sein können", sagte Dr. Bakouny, der feststellte, dass in klinischen Studien gezeigt wurde, dass bestimmte Steroide überaktive Immunantworten im Zusammenhang mit COVID-19 behandeln .

Eines der ersten Krebsmedikamente, das auf COVID-19 untersucht wurde, war Acalabrutinib (Calquence) . Diese Behandlung blockiert die Aktivität eines Proteins namens Brutons Tyrosinkinase (BTK), das eine wichtige Rolle im normalen Immunsystem spielt.

Im März letzten Jahres startete ein Team unter der Leitung von Dr. Wyndham Wilson und Dr. Louis Staudt in der CCR eine kleine Studie zum Testen von Acalabrutinib bei 19 Patienten mit schwerem COVID-19 im Krankenhaus.

Die Forscher hatten die Studien durchgeführt, die zur Zulassung von Acalabrutinib für bestimmte Arten von Lymphomen und Leukämien führten. Einige dieser Untersuchungen hatten gezeigt, dass BTK-Inhibitoren die Immunantwort des Körpers beeinträchtigen könnten .

"Wir haben das Wissen, das wir über das Medikament hatten, aus unseren Krebsstudien entnommen und versucht, es auf die Behandlung von Patienten mit COVID-19 anzuwenden, die die dramatischsten Immunantworten hatten", sagte Mark Roschewski, MD von NCI, der die Studie durchführte.

In der Studie schienen einige der 19 Patienten von dem Medikament zu profitieren. In einer anschließenden randomisierten klinischen Studie verbesserte das Medikament jedoch laut dem Hersteller von Acalabrutinib, AstraZeneca, nicht die Anzahl der Patienten, die am Leben waren und frei von Atemversagen waren.

Die Forschung zu BTK-Inhibitoren, die während der Pandemie begann, wird jedoch durch eine Studie namens RESPOND fortgesetzt, die vom Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten geleitet wird.

"Was wir lernen, kann uns helfen zu verstehen, wie diese Inhibitoren möglicherweise für die Behandlung anderer häufiger entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen nützlich sein können, von denen die allgemeine Bevölkerung betroffen ist", sagte der leitende Forscher der Studie, Michail Lionakis, MD, Sc.D., der ebenfalls arbeitete an der NCI-geführten Acalabrutinib-Forschung mit.

Ein beispielloses Tempo der wissenschaftlichen Entdeckung

Laut Dr. Gulley untersuchen Forscher Coronaviren seit Jahrzehnten, so dass die Forscher „bereits einen Vorsprung bei der Identifizierung wichtiger zu untersuchender Fragen haben“.

Er fügte hinzu: "Je mehr Forschungsinstrumente wir in diesen Kampf einbringen können – und je mehr unterschiedliche Blickwinkel wir auf dieses Virus haben können – desto besser sind unsere Chancen, Erkenntnisse zu gewinnen, die uns helfen, das Virus effektiver zu behandeln und seine Ausbreitung zu begrenzen."

Dr. Prokunina-Olsson sagte, dass das Tempo der wissenschaftlichen Entdeckungen im Zusammenhang mit COVID-19 "beispiellos" gewesen sei. Sie unternahm ihre Studie zu ACE2 als Reaktion auf Forschungsergebnisse, die zu Beginn der Pandemie online für die wissenschaftliche Gemeinschaft veröffentlicht worden waren.

Die Praxis, wissenschaftliche Ergebnisse fast in Echtzeit zu teilen, treibt neue Studien an und wirft zusätzliche Forschungsfragen auf, betonte Dr. Prokunina-Olsson.

"Dieser Prozess hat es der Forschungsgemeinschaft ermöglicht, Folgestudien durchzuführen und die Botschaften früherer Veröffentlichungen zu verfeinern", sagte sie. "Was normalerweise mehrere Jahre dauern kann, ist in wenigen Monaten passiert."

Quelle: National Cancer Institute

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