Kombination von Nivolumab und Relatlimab zeigt Erfolg bei fortgeschrittenem Melanom

Das LAG-3-Checkpoint-Protein (grün) auf T-Zellen (blau) kann an Partnerproteine anderer Zelltypen binden.

Quelle: Angepasst von Journal for ImmunoTherapy of Cancer. September 2020. doi: 10.1136/jitc-2020-001014. CC-BY-NC 4.0.

Menschen, bei denen ein fortgeschrittenes Melanom diagnostiziert wurde, haben möglicherweise bald eine neue Behandlungsoption, die zwei Immuntherapeutika kombiniert. In einer großen klinischen Studie lebten Menschen mit fortgeschrittenem Melanom, die mit Nivolumab (Opdivo) und einem neuen Medikament namens Relatlimab, das auf ein Protein namens LAG-3 abzielt, behandelt wurden, länger, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte, als diejenigen, die nur mit Nivolumab behandelt wurden.

Sowohl Nivolumab als auch Relatlimab sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Durch die Blockierung von Immun-Checkpoint-Proteinen, die im Allgemeinen die Immunantwort davor bewahren, zu stark zu sein, stellen Immun-Checkpoint-Inhibitoren die natürliche Fähigkeit von T-Zellen wieder her , Krebszellen anzugreifen.

Nivolumab blockiert ein Immun-Checkpoint-Protein namens PD-1 auf T-Zellen und wird bereits in großem Umfang zur Behandlung von Melanomen und vielen anderen Krebsarten eingesetzt. Andere Medikamente, die auf LAG-3 abzielen, wurden entwickelt, aber Relatlimab ist in der klinischen Forschung am weitesten fortgeschritten. Es wurde jedoch noch nicht von der Food and Drug Administration für die Verwendung außerhalb von klinischen Studien zugelassen.

Die Studie mit dem Namen RELATIVITY-047 ist die erste große klinische Studie, die zeigt, dass die gezielte Behandlung von LAG-3 und PD-1 ein wirksamer Ansatz zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sein kann, sagte der leitende Forscher der Studie, Evan J. Lipson, MD , des Johns Hopkins Sidney Kimmel umfassenden Krebszentrums. Die Ergebnisse stellte er am 6. Juni auf der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vor.

"Dies ist ein Beweis für das Prinzip, dass Sie, wenn Sie andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren hinzufügen, die Antitumor-Immunität auf eine Weise aktivieren können, die mit den bestehenden [Immun-Checkpoint-Inhibitoren] nicht möglich war", sagte Dr. Lipson.

Die Kombination wurde als Erst- oder Erstlinienbehandlung in der Studie getestet, an der mehr als 700 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom teilnahmen. Diejenigen, die beide Immuntherapeutika erhielten, lebten im Median etwa 10 Monate, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte , verglichen mit etwa 4,5 Monaten bei denen, die nur mit Nivolumab behandelt wurden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei Patienten, die mit beiden Arzneimitteln behandelt wurden, häufiger auf, und mehr dieser Patienten brachen die Behandlung vorzeitig ab als diejenigen, die nur mit Nivolumab behandelt wurden. Insgesamt waren die Nebenwirkungen ähnlich wie bei Patienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, berichtete Dr. Lipson, jedoch weniger häufig als bei anderen Immuntherapiekombinationen.

„Für Melanompatienten sind das wunderbare Neuigkeiten“, sagte Sunandana Chandra, MD, eine medizinische Onkologin am Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University, die ebenfalls an der Studie beteiligt war. „Diese Studie zeigt uns, dass möglicherweise ein neuer kombinierter Immuntherapie-Ansatz in Sicht ist, der genauso wirksam sein kann, aber mit weniger Toxizität.“

Zwei Medikamente sind besser als eins

Immun-Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen haben sich bereits bei mehreren Krebsarten als wirksamer erwiesen als Einzelwirkstoffe. Studien haben beispielsweise gezeigt, dass die Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab (Yervoy) , die ein Immun-Checkpoint-Protein namens CTLA-4 blockieren, bei Melanomen, die sich auf das Gehirn ausgebreitet haben, wirksamer ist als Nivolumab allein .

Andere Studien haben einen ähnlichen Nutzen wie die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für Menschen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gezeigt . Aber die verbesserten Ergebnisse wurden im Allgemeinen mit schwerwiegenderen und häufigeren Nebenwirkungen erkauft. Forscher haben begonnen, andere Kombinationen zu untersuchen, um zu sehen, ob diese zu den gleichen oder besseren krebsspezifischen Ergebnissen führen können, jedoch mit weniger Nebenwirkungen.

In der RELATIVITY-047-Studie wurden 714 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom randomisiert entweder Nivolumab plus Relatlimab oder Nivolumab allein zugeteilt. Beide Medikamente werden intravenös verabreicht.

Ein Jahr nach Beginn der Behandlung waren etwa 48 % der Patienten, die beide Immuntherapeutika erhielten, am Leben, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte, verglichen mit 36 % der Patienten, die nur mit Nivolumab behandelt wurden.

Von den Patienten, die Nivolumab und Relatlimab erhielten, hatten 18,9 % schwere Nebenwirkungen, einschließlich Müdigkeit, Hautausschlag, schmerzende oder schmerzende Gelenke und Durchfall, verglichen mit 9,7 % der Patienten, die nur mit Nivolumab behandelt wurden. Die Nebenwirkungen führten dazu, dass 14,6 % der Patienten in der Nivolumab- und Relatlimab-Gruppe die Behandlung abbrachen, verglichen mit 6,7 % der Patienten in der Nivolumab-Allein-Gruppe.

Vergleicht man die Kombination von Nivolumab und Relatlimab mit der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab: „Ich denke, das große Unterscheidungsmerkmal liegt in den geringeren Toxizitäten“, sagte Dario A. Vignali, Ph.D., der das Programm für Krebsimmunologie und Immuntherapie bei . leitet das Hillman Cancer Center der University of Pittsburgh Medical Center.

Die schweren Nebenwirkungen, die mit der Kombination von Nivolumab und Relatlimab verbunden sind, sind „weitaus geringer“ als die schweren Nebenwirkungen, die mit der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verbunden sind, bemerkte Dr. Vignali.

„Vergiftungen können für viele Patienten unerträglich sein, was ihre Lebensqualität einschränkt. Ein Drittel der Patienten [die] Nivolumab plus Ipilimumab erhalten, müssen die Behandlung irgendwann abbrechen, und das gibt ihnen nur sehr wenige [Behandlungs-]Optionen“, sagte Dr. Vignali. „Ich denke, dass [the] reduzierte Toxizität in vielerlei Hinsicht ein Game Changer ist.“

Dr. Vignali war nicht an der RELATIVITY-047-Studie beteiligt, war jedoch Berater von Bristol Myers Squibb, dem Unternehmen, das Relatlimab entwickelt und die klinische Studie finanziert hat.

Dr. Chandra stimmte zu und sagte, dass eine Kombination mit weniger schweren Nebenwirkungen "wirklich eine Änderung der Praxis bedeuten kann".

Warten auf weitere Daten

James C. Yang, MD, vom Zentrum für Krebsforschung des NCI, der nicht an der Studie beteiligt war, sagte, die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens seien beeindruckend, aber es sei wichtig zu sehen, ob die Kombination von Nivolumab und Relatlimab die Dauer verbessern kann Patienten leben insgesamt.

„Wir brauchen eine längere Nachbeobachtung und die Gesamtüberlebensdaten, um wirklich festzuhalten, dass dies ein großer Fortschritt und ein großer Vorteil ist“, sagte Dr. Yang und fügte hinzu, dass es auch wichtig sei, festzustellen, ob diese Kombination gegen andere wirksam ist Krebserkrankungen zusätzlich zum Melanom. "Das wird einen größeren Einfluss auf das gesamte Krebsbild haben."

Dr. Lipson sagte, dass weitere Daten von RELATIVITY-047 zur Gesamtansprechrate sowie zum Gesamtüberleben herauskommen werden.

Inzwischen wird die Kombination von Nivolumab und Relatlimab bereits zur Behandlung von Menschen mit weniger fortgeschrittenem Melanom getestet. In einer kleinen Studie, die ebenfalls auf dem ASCO-Meeting vorgestellt wurde, zeigte die Kombination vielversprechende Anzeichen einer Wirksamkeit, wenn sie vor und nach der Operation verabreicht wurde .

Relatlimab ist nur die Spitze des Eisbergs, wenn es um Medikamente geht, die auf LAG-3 abzielen, sagte Dr. Vignali. "Es gibt fast ein Dutzend zusätzliche LAG-3-abzielende Therapeutika in verschiedenen Stadien klinischer Studien, die offensichtlich weiter zurückliegen, aber dennoch viele potenzielle Therapeutika entwickeln, von denen Patienten profitieren könnten", sagte er.

Wissenschaftler untersuchen weiterhin die Kombination der Immuntherapie mit anderen Behandlungen, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteten Therapien und anderen Arten von immunbasierten Behandlungen.

All diese Kombinationen werden Ärzten mehr Optionen bei der Behandlung von Menschen mit fortgeschrittenem Melanom und anderen Krebsarten bieten, fuhr Dr. Vignali fort. Welchen Ansatz sie wählen, hängt von einer Reihe von Faktoren ab.

Bei einigen Krebsarten kann die Verwendung von nur einem Immuntherapeutikum die beste Wahl sein, da die Nebenwirkungen für einen Patienten einfach zu groß sind, oder die Verwendung von zwei Medikamenten „keinen [zusätzlichen] Nutzen zeigt“, sagte Dr. Vignali. „Aber es würde mich in Zukunft nicht überraschen, wenn die meisten Behandlungen für Patienten Kombinationen sind, einfach weil sich bestimmte Kombinationen als wirksamer erweisen werden.“

Quelle: National Cancer Institute

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