Kombination aus Ribociclib und Letrozol verbessert das Überleben bei fortgeschrittenem Brustkrebs

CDK4/6-Inhibitoren wirken, indem sie den Zellzyklus unterbrechen und die Replikation von Krebszellen verhindern.

Kredit: Angepasst von Cancer Management and Research. Mai 2020. doi: 10.2147/CMAR.S250632. CC-BY-NC-3.0.

Aktualisierte Ergebnisse einer großen Studie haben die Rolle von Medikamenten namens CDK4/6-Inhibitoren bei der Behandlung von Menschen mit der häufigsten Form von metastasierendem Brustkrebs weiter gefestigt.

In der klinischen Studie MONALEESA-2 lebten Frauen, die mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (Kisqali) und dem Hormonblocker Letrozol (Femara) als Erstbehandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs behandelt wurden, insgesamt etwa 1 Jahr länger als Frauen, die mit behandelt wurden Letrozol allein .

Das mediane Gesamtüberleben betrug fast 64 Monate bei Patienten, die mit beiden Medikamenten behandelt wurden, und über 51 Monate bei denen, die nur Letrozol erhielten. Alle Frauen in der Studie hatten bereits die Wechseljahre hinter sich und hatten Krebs, der Hormonrezeptor (HR)-positiv und HER2- negativ war.

„Dies ist die längste mediane Überlebenszeit, die bisher in einer klinischen Phase-3-Studie zu fortgeschrittenem Brustkrebs berichtet wurde“, sagte der leitende Forscher der Studie, Gabriel Hortobagyi, MD, vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas. Dr. Hortobagyi präsentierte die Ergebnisse am 18. September auf dem Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2021.

Darüber hinaus lebten mehr als die Hälfte der mit Ribociclib und Letrozol behandelten Studienteilnehmer 5 Jahre nach Behandlungsbeginn noch. Das sei eine Premiere für eine Studie mit Menschen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, sagte er.

Ribociclib ist bereits von der Food and Drug Administration als Erst- oder Erstlinienbehandlung (mit einem Aromatasehemmer wie Letrozol) für postmenopausale Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen. Diese Zulassung basierte auf früheren Ergebnissen der MONALEESA-2-Studie, die zeigten, dass Patienten, die mit Ribociclib und Letrozol behandelt wurden, länger lebten, ohne dass sich ihr Krebs verschlimmerte ( progressionsfreies Überleben ), verglichen mit Patienten, die nur mit Letrozol behandelt wurden.

Zwei weitere CDK4/6-Inhibitoren – Palbociclib (Ibrance) und Abemaciclib (Verzenio) – sind ebenfalls für die Behandlung von Menschen mit derselben Form von Brustkrebs zugelassen, beide basierend auf großen klinischen Studien, in denen gezeigt wurde, dass sich die Medikamente progressionsfrei verbessern Überleben.

Ein CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem hormonblockierenden Medikament ist jetzt die Standard-Erstlinienbehandlung für postmenopausale Frauen mit dieser Form von fortgeschrittenem Brustkrebs, erklärte Stanley Lipkowitz, MD, Ph.D., Leiter der Abteilung für bösartige Frauen in NCI Zentrum für Krebsforschung.

Nun, da es Beweise dafür gibt, dass Ribociclib die Lebenserwartung von Patienten insgesamt verbessert, „wirft dies die Frage auf, ob es für die meisten dieser Patienten der bevorzugte CDK4/6-Inhibitor sein sollte“, sagte Dr. Lipkowitz.

Hinzufügen von CDK4/6-Inhibitoren zur endokrinen Therapie

Wie der Name schon sagt, wirken CDK4/6-Inhibitoren, indem sie die Aktivität von zwei Enzymen , CDK4 und CDK6, blockieren, die bei der Kontrolle der Zellteilung helfen. Beide Enzyme werden üblicherweise bei höheren als normalen Mengen in Brustkrebszellen, insbesondere solche , die overproduce Hormon gefunden Rezeptoren .

Viele Jahre lang konzentrierte sich die Behandlung von HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs auf Therapien, die die Fähigkeit von Östrogen, Krebs zu fördern, abschwächen – auch endokrine Therapie genannt. Zu diesen Behandlungen gehören Aromatasehemmer, Tamoxifen und Fulvestrant (Faslodex) .

Obwohl diese Behandlungen sehr effektiv sein können, wirken sie bei den meisten Patienten schließlich nicht mehr.

Das Aufkommen von CDK4/6-Inhibitoren Mitte der 2010er Jahre veränderte die Behandlungslandschaft. Klinische Studien zeigten, dass die Kombination von CDK4/6-Hemmern mit Östrogen-blockierenden Medikamenten die Zeit bis zur behandlungsresistenten Tumorerkrankung der Patienten erheblich verlängern kann, unabhängig von ihrem Menopause-Status.

Derzeit herrscht unter Onkologen, die auf Brustkrebs spezialisiert sind, Einigkeit darüber, dass die drei CDK4/6-Hemmer, die alle als Pille eingenommen werden, gleich gut wirken. Aber mehrere Faktoren können die Wahl des Onkologen beeinflussen, welches Medikament für welche Patienten verwendet werden soll, sagte Melissa McShane, MD, vom Breast Cancer Oncology Program am Fox Chase Cancer Center. Nebenwirkungen sind eine wichtige.

Zum Beispiel ist ein niedriger Spiegel an weißen Blutkörperchen ( Neutropenie ) eine häufige Nebenwirkung von Ribociclib und Palbociclib, erklärte Dr. McShane. Neutropenie kann unter anderem zu Fieber und Hautausschlägen führen und die Patienten anfällig für Infektionen machen. Daher können Onkologen für Patienten, die keine Einrichtung besuchen können, um ihre Blutwerte regelmäßig überprüfen zu lassen, Abemaciclib verschreiben.

Abemaciclib verursacht jedoch viel eher Durchfall, was für Patienten mit bestimmten anderen Gesundheitszuständen besonders problematisch sein kann.

Wenn es also um die Auswahl eines CDK4/6-Inhibitors geht, „hängt es wirklich vom Patienten ab“, sagte sie.

Für die meisten Ärzte ist eine wichtige Überlegung bei der Auswahl einer Behandlung, ob sie ihren Patienten hilft, länger zu leben, sagte Howard A. „Skip“ Burris, MD, vom Sarah Cannon Research Institute at Tennessee Oncology und Forscher der MONALEESA-2-Studie .

Und bis jetzt, sagte Dr. Burris, habe keine Studie mit irgendeinem dieser Medikamente bewiesen, dass sie das tun könnten.

Längstes Überleben bei fortgeschrittenem Brustkrebs, das jemals gemeldet wurde

MONALEESA-2 schloss 668 Teilnehmer ein, die nach dem Zufallsprinzip einer Erstbehandlung mit Ribociclib und Letrozol oder einem Placebo und Letrozol zugeteilt wurden. Fast alle Teilnehmer hatten mindestens einen bestätigten metastasierten Tumor. Die Studie wurde von Novartis finanziert, dem Hersteller von Ribociclib.

Die Teilnehmer nahmen die ihnen zugewiesene Behandlung so lange ein, bis sich ihr Krebs verschlimmerte – zu diesem Zeitpunkt erhielten die meisten andere Behandlungen in Absprache mit ihren Onkologen – oder bis sie Nebenwirkungen hatten, die eine Fortsetzung der Behandlung zu schwierig machten.

Die ersten Follow-up-Ergebnisse der Studie zeigten, dass Teilnehmer, die mit Ribociclib und Letrozol behandelt wurden, wesentlich länger lebten, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte, als diejenigen, die nur mit Letrozol behandelt wurden.

Bei längerem Follow-up gab es eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens um 12,5 Monate, berichtete Dr. Hortobagyi auf der ESMO-Sitzung. Darüber hinaus waren 52 % der Patienten in der Ribociclib-Gruppe 5 Jahre nach Beginn der Behandlung am Leben, verglichen mit 44 % in der Gruppe, die nur mit Letrozol behandelt wurde.

Behandlung Progressionsfreies Überleben (Median) Gesamtüberleben (Median) Versuchsteilnehmer leben mit 5 Jahren
Ribociclib + Letrozol 25,3 Monate 63,9 Monate 52%
Letrozol + Placebo 16,0 Monate 51,4 Monate 44%

Mehr als die Hälfte der Patienten in der Ribociclib-Gruppe erhielt das Medikament mindestens 2 Jahre lang, berichtete Dr. Hortobagyi.

Wenn sich die Krebserkrankung der Patienten während der Erstbehandlung verschlimmert, erhalten sie häufig eine Chemotherapie als Teil ihrer nächsten Behandlungslinie. Aber in der MONALEESA-2-Studie, berichtete Dr. Hortobagyi, konnten Patienten in der Ribociclib-Gruppe eine Chemotherapie bis zu einem Jahr oder länger vermeiden als in der Nur-Letrozol-Gruppe.

Mehr als ein Drittel der Patienten in der nur mit Letrozol behandelten Gruppe erhielten schließlich einen anderen CDK4/6-Inhibitor, meistens Palbociclib, nachdem ihre Krebserkrankung fortschritt.

Patienten neigen dazu, die Nebenwirkungen von Ribociclib sehr gut zu tolerieren, sagte Dr. Burris. Trotzdem brachen in der MONALEESA-2-Studie etwa 11 % der Teilnehmer, die Ribociclib einnahmen, das Medikament aufgrund von Nebenwirkungen irgendwann ab, verglichen mit etwa 3 % in der Gruppe, die nur Letrozol enthielt.

Ein Problem bei CDK4/6-Hemmern war ihre Verbindung zu einer Herzrhythmusstörung, die als langes QT-Syndrom bezeichnet wird. Bei weniger als 5 % der Patienten, die Ribociclib einnahmen, trat dieses Problem auf, berichtete Dr. Hortobagyi, und keiner hatte damit verbundene klinische Probleme.

Insgesamt, sagte er, führten viele der als potenziell schwerwiegend angesehenen Nebenwirkungen, einschließlich Neutropenie, nicht zu Symptomen und seien „vollständig reversibel“.

Verwendung von CDK4/6-Inhibitoren als First-Line-Behandlung

Einige Onkologen reservieren CDK4/6-Hemmer immer noch häufig als Zweitlinientherapie für ihre Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und warten, bis die Krankheit mit hormonblockierenden Therapien fortschreitet. Aber Dr. Burris sagte, er hoffe, dass sich dieses Denken jetzt ändern wird.

„Wir sollten diese Therapien nicht ‚sparen‘“, sagte Dr. Burris. "Unabhängig davon, für welches [Medikament] Sie sich entscheiden, Onkologen sollten Patienten diese Medikamente als Erstlinienbehandlung anbieten."

Es scheint keinen Konsens darüber zu geben, ob die aktualisierten Ergebnisse von MONALEESA-2 bedeuten, dass Ribociclib die bevorzugte Erstbehandlung sein sollte.

Dr. Burris wies auf ähnliche Verbesserungen des Gesamtüberlebens hin, die mit Ribociclib in zwei anderen großen klinischen Studien mit Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs beobachtet wurden: MONALEESA-3 (in Kombination mit Fulvestrant) und MONALEESA-7 bei jüngeren, prämenopausalen Patientinnen.

Aufgrund seiner langjährigen Beteiligung an klinischen Studien mit Ribociclib und der Konsistenz der Überlebensdaten aus diesen Studien sagte Dr. Burris, dass er es für viele seiner Patienten bevorzugt.

Andere Onkologen werden die MONALEESA-2-Ergebnisse wahrscheinlich als Bestätigung dafür nehmen, dass einer der CDK4/6-Inhibitoren eine gute Wahl ist, sagte Dr. McShane.

Daten zum Gesamtüberleben aus großen klinischen Studien mit Palbociclib und Abemaciclib als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs (bezeichnet als PALOMA-2 bzw. MONARCH 3) werden voraussichtlich in Kürze verfügbar sein, Dr McShane sagte, und sie erwartet, dass sie mit dem CDK4/6-Inhibitor auch ein verbessertes Gesamtüberleben zeigen werden.

Trotzdem, fuhr sie fort, seien die MONALEESA-2-Daten wichtig.

„Wir haben diese Ergebnisse erwartet und es ist aufregend, sie zu sehen“, sagte Dr. McShane. „Sie korrelieren mit dem, was wir in der ‚realen Welt' sehen. Und Patienten fragen immer nach Zahlen [zum Überleben], und jetzt können wir ihnen diese Zahlen geben.“

Quelle: National Cancer Institute

Das könnte dich auch interessieren …

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.