Könnten cholesterinsenkende Medikamente die Krebsimmuntherapie verbessern?

Immun-Checkpoint-Hemmer wirken gut und heilen sogar einige Menschen mit fortgeschrittenem Krebs. Bei den meisten Patienten wirken diese Immuntherapien jedoch nur für kurze Zeit oder gar nicht. Jetzt haben Forscher Beweise dafür, dass cholesterinsenkende Medikamente eine Möglichkeit bieten könnten, diese Erfolgsraten zu verbessern.

In Studien an Mäusen verlangsamten zwei cholesterinsenkende Medikamente das Wachstum von Tumoren von selbst. In Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor hat ein Team der Duke University herausgefunden. Beide Medikamente, Evolocumab (Repatha) und Alirocumab (Praluent), werden zur Behandlung einiger Menschen mit hohem Cholesterinspiegel angewendet.

"Der aufregende Teil ist, dass diese Medikamente seit 2015 von der FDA zugelassen sind und von Tausenden von Patienten auf der ganzen Welt verwendet wurden", sagte der leitende Ermittler Chuan-Yuan Li, D.Sc., vom Duke University Medical Center. "Sie sind im Allgemeinen ziemlich sicher", sagte Dr. Li.

Es kann auch andere Vorteile geben, einschließlich der Tatsache, dass Patienten die Medikamente zu Hause einnehmen können. Die Medikamente sind auch billiger als die meisten Krebsbehandlungen, sagte Dr. James Gulley, Leiter der Immuntherapie- Gruppe im NCI Center for Cancer Research .

"Es eröffnet die Möglichkeit, eine Studie durchzuführen, um diese Kombination zu untersuchen", fügte Dr. Gulley hinzu. Dr. Li und seine Kollegen hoffen, eine klinische Studie über die Wirkstoffkombination auf den Weg zu bringen.

Sowohl Evolocumab als auch Alirocumab blockieren die Aktivität von PCSK9, einem Enzym , das den Spiegel von „schlechtem“ Cholesterin, auch LDL-Cholesterin genannt, kontrolliert. Die Forscher fanden jedoch heraus, dass die Wirkung der Medikamente auf Tumoren nichts mit Cholesterin zu tun hat. Stattdessen machte das Blockieren von PCSK9 Krebszellen für krebsbekämpfende Immunzellen sichtbarer. Die Ergebnisse der NCI-finanzierten Studie wurden am 11. November in Nature veröffentlicht .

Die Forscher untersuchen immer noch die Rolle von PCSK9 bei Krebs. Das Protein hat mehrere Funktionen in gesunden Zellen, sagte Dr. Li, so dass es auch andere Rollen in Krebszellen spielen kann.

"Wir denken, dass die Geschichte mehr beinhaltet", fügte er hinzu. Das Team führt derzeit Experimente durch, um festzustellen, welche anderen Gen- und Proteinveränderungen in Krebszellen ohne PCSK9 auftreten.

Ohne PCSK9 werden Tumore langsamer

Dr. Lis Team stolperte zufällig über PCSK9. Sie waren auf eine Studie gestoßen, die die Aktivität krebserregender Immunzellen mit einem Enzym in Verbindung brachte, das den Cholesterinspiegel reguliert .

"Wir dachten, vielleicht können wir andere cholesterinregulierende Enzyme untersuchen", erinnert sich Dr. Li. Etwa zur gleichen Zeit erfuhr er, dass Menschen, die ohne PCSK9 geboren wurden, einen sehr niedrigen Cholesterinspiegel haben und vor Herzerkrankungen geschützt sind .

Daher entschied sich das Team zu untersuchen, ob PCSK9 bei Krebs eine Rolle spielt. In Laborexperimenten wuchsen Krebszellen, denen PCSK9 fehlt (durch Löschen des Gens für das Enzym), mit der gleichen Geschwindigkeit wie Krebszellen mit PCSK9, fanden die Forscher heraus.

Wenn diese Zellen jedoch in Mäuse implantiert wurden, wuchsen sie mit PCSK9 viel langsamer als Krebszellen. Zusätzlich verlangsamten die PCSK9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab das Wachstum von Dickdarmtumoren bei Mäusen.

PCSK9 beeinflusst Cholesterinspiegel im Blut durch Steuern , wie viel Cholesterin – Rezeptor -a krallenartige Protein , das Zupacken auf Cholesterin und bringt es von innen nach außen setzt sich auf der Oberfläche von Leberzellen. Das Blockieren von PCSK9 führt zu mehr Cholesterinrezeptoren auf Zelloberflächen und wiederum zu weniger Cholesterin im Blut.

Das Team vermutete, dass die krebsverlangsamenden Auswirkungen des Löschens oder Blockierens von PCSK9 etwas mit Cholesterin zu tun hatten. Zu ihrer Überraschung schien dies jedoch nicht der Fall zu sein. Als sie das Gen für den Cholesterinrezeptor in Hautkrebszellen löschten, verlangsamte es ihr Wachstum überhaupt nicht – nichts wie die Auswirkungen des Löschens des Gens für PCSK9 in denselben Zellen.

Verbesserung der Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Obwohl PCSK9 am besten für seinen Einfluss auf den Cholesterinrezeptor bekannt ist, steuert es auch die Spiegel anderer Rezeptoren auf Zellen, einschließlich einiger, die an Immunantworten beteiligt sind.

In Übereinstimmung damit stellte Dr. Lis Gruppe fest, dass das Einbringen von PCSK9-deletierten Krebszellen in Mäuse eine Immunantwort auslöste, die das Tumorwachstum verlangsamte.

Darüber hinaus verlangsamte die Stärkung des Immunsystems mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor das Wachstum von PCSK9-deletierten Tumoren noch weiter. In einigen Experimenten stoppte die Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor das Wachstum von PCSK9-deletierten Tumoren fast vollständig.

Ebenso verlangsamte die Kombination von Evolocumab oder Alirocumab plus einem Immun-Checkpoint-Inhibitor das Wachstum von Tumoren mit PCSK9 mehr als jedes der Medikamente allein. Mit der Kombination behandelte Mäuse lebten auch länger.

Hilfe für das Immunsystem Siehe Krebs

Als nächstes untersuchten die Forscher, wie das Immunsystem mit Tumoren ohne PCSK9 interagiert. Angesichts der Rolle des Enzyms bei der Regulierung von Zelloberflächenrezeptoren konzentrierten sie sich dort.

Bevor Immunzellen Krebszellen abtöten können, müssen sie diese erst finden. Dazu scannen sie die Zelloberfläche nach MHC I, einem Protein, das im Wesentlichen zeigt, was in dieser Zelle passiert. Bei Krebszellen zeigen MHC-Proteine häufig, dass die Zellen abnormal sind und entfernt werden sollten.

„Eine T-Zelle kann nur über das MHC-Molekül sehen, was in einer Tumorzelle vor sich geht. Das ist absolut kritisch “, erklärte Dr. Gulley.

Die Forscher fanden heraus, dass PCSK9 beeinflusst, wie viel MHC I auf der Oberfläche von Krebszellen sitzt. Das Löschen von PCSK9 oder das Blockieren seiner Aktivität mit Evolocumab erhöhte die Menge an MHC I auf den Oberflächen von Haut- und Brustkrebszellen erheblich. Darüber hinaus enthielten PCSK9-deletierte Tumoren mehr krebsabtötende Immunzellen, einschließlich T-Zellen, als Tumoren mit PCSK9.

„Wenn mehr [MHC] vorhanden ist, können T-Zellen klarer abfragen, was im Tumor vor sich geht. Und die Immuntherapie wird besser funktionieren, weil das Immunsystem besser funktionieren kann “, sagte Dr. Gulley.

Auf der anderen Seite der Forschung hat die Forschung gezeigt, dass die Immuntherapie nicht gut gegen Tumoren mit Mutationen in MHC-Genen oder anderen Genen wirkt , die T-Zellen helfen, Krebszellen zu erkennen. Andere Wissenschaftler arbeiten an Strategien zur Erhöhung des MHC-Spiegels in Tumoren, beispielsweise mit Strahlung oder Immunsignalmolekülen, die als Zytokine bezeichnet werden , so Dr. Gulley.

Quelle: National Cancer Institute