Könnte eine Form des Zelltods die Krebsimmuntherapie verbessern?

Neue Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Auslösung einer Form des kontrollierten Zelltods, der Nekroptose, in oder um Tumorzellen dem Immunsystem helfen kann, Krebszellen aus dem Körper zu entfernen.

Nekroptose ist eine explosive Form des Zelltods, bei der eine Zelle normalerweise anschwillt und dann platzt. In der Studie stellten die Forscher fest, dass die Injektion von Zellen, die einer Autopsie unterzogen wurden, in Tumore bei Mäusen eine Immunantwort gegen die Tumore auslöste.

In der NCI-finanzierten Studie, die am 21. Juni in Science Immunology veröffentlicht wurde , verwendeten die Forscher auch ein Virus, um Gene für die Proteine zu liefern, die die Nekroptose in Tumorzellen treiben. Die Kombination dieser Behandlung mit einer häufig angewendeten Form der Immuntherapie erwies sich als äußerst wirksam bei der Beseitigung von Tumoren bei Mäusen , berichteten sie.

Andrew Oberst, Ph.D., ein Immunologe an der University of Washington, der das Projekt leitete, betrachtet dies als Pilotversuche. “Die Ergebnisse sind vielversprechend, wenn man darüber nachdenkt, wie die Nekroptose eines Tages nach einer bedeutenden zusätzlichen Entwicklung in der Klinik eingesetzt werden könnte.”

Testen der Nekroptose bei Mäusen

Der Körper wendet verschiedene Methoden des Zelltods an, um sich von abnormalen, schädlichen oder nicht benötigten Zellen zu befreien. Nach Ansicht der Forscher ist die Nekroptose die körpereigene Methode, um mit Viren infizierte Zellen abzutöten, erklärte Oberst. Nekroptotische Zellen überfluten den Bereich um infizierte Zellen mit kleinen Signalmolekülen, den sogenannten Zytokinen, die Entzündungen auslösen und Immunzellen anziehen können.

“Die Art der Immunantwort, die bei viralen Infektionen auftritt, ist auch die Antwort, die die Krebsimmuntherapie auslösen soll. Wir hofften, dass die Nekroptose einige dieser Wege stimulieren würde, um den Körper von Krebszellen zu befreien”, fügte er hinzu.

“Jede Krebsbehandlung zielt darauf ab, Krebszellen abzutöten, aber es ist wichtig, wie Zellen absterben”, erklärte Dr. Konstantin Salnikow, Programmdirektor in der Abteilung für Krebsbiologie des NCI. Um Krebszellen effektiver aus dem Körper zu entfernen, „müssen wir auf Krebstherapien umsteigen, die eine Immunantwort auslösen“, sagte Dr. Salnikow.

Zu Beginn musste das Team von Dr. Oberst prüfen, ob die Induktion einer Autopsie dem Immunsystem helfen würde, Krebszellen zu bekämpfen. Sie wussten aus früheren Studien, dass sie zum Starten der Nekroptose die Proteinkinase RIPK3 aktivieren mussten, die mit anderen Proteinen in der Zelle zusammenarbeitet, um den Prozess der Selbstausführung zu starten.

Annelise Snyder, Ph.D., damals Doktorandin in Dr. Obersts Labor, aktivierte das RIPK3-Protein in Tumorzellen, um sie nekrotisch zu machen. Anschließend injizierte sie die gentechnisch veränderten nekrotischen Zellen in Melanom- oder Adenokarzinomtumoren, die unter die Haut von Mäusen implantiert wurden. Die nekrotischen Zellen verlangsamten das Tumorwachstum und halfen den Mäusen, länger zu leben, als wenn Dr. Snyder apoptotische Zellen in die Tumore injizierte. Apoptose ist eine sauberere Form des kontrollierten Zelltods als Nekroptose, die keine entzündlichen Signale in das umgebende Gewebe abgibt.

Als nächstes aktivierte Dr. Snyder das RIPK3-Protein in normalen anstatt in Krebszellen und fand das gleiche Ergebnis: Die Injektion der nekrotischen Zellen in Tumore verlangsamte ihr Wachstum und half den Mäusen, länger zu leben.

Der Befund, sagte Dr. Oberst, zeigte, dass die sterbenden Zellen eine Immunantwort im Tumor aktivierten, die nicht vom Immunsystem abhing, das spezifische Marker auf Krebszellen erkannte.

“Wir dachten anfangs, dass die Reaktion von den Tumorzellen abhängen würde, die sterben müssen, aber die nekrotischen Zellen verändern die Tumor-Mikroumgebung, um Immunzellen in der Region zu rekrutieren”, sagte Dr. Oberst.

Weitere Tests zeigten, dass die Entzündungssignale von nekrotischen Zellen notwendig waren, um das Tumorwachstum zu verlangsamen. Zusätzlich scheinen die nekrotischen Zellen Phagozyten zu rekrutieren und zu aktivieren, eine Art Immunzelle, die unerwünschte Zellen verschlingen und aufnehmen kann. Wenn Krebszellen mit fluoreszierendem Protein markiert wurden, bevor nekrototische Zellen eingeführt wurden, endeten diese fluoreszierenden Proteine in Phagozyten, was zeigte, dass das aktivierte Immunsystem Tumorzellen absorbiert hatte.

Das Immunsystem anregen

Anstatt nekrototische Zellen in Mäusetumoren zu injizieren, stellten die Forscher fest, dass sie stattdessen eine aktivierte Form des RIPK3- Gens unter Verwendung eines manipulierten Virus in Tumorzellen abgeben könnten. Das Virus infizierte Tumorzellen und das aktivierte RIPK3 lösten eine Nekroptose aus, verlangsamten das Tumorwachstum und verbesserten die Lebensdauer der Mäuse.

Dr. Oberst sieht in der Abgabe von RIPK3 in Tumoren einen therapeutischen Ansatz für die Zukunft des Menschen. Unabhängig von der Verabreichungsmethode – unter Verwendung eines Virus, einer RNA-Injektion oder von Nanopartikeln – könne die Erzeugung einer aktiven Form des Enzyms in Tumoren dazu beitragen, deren Wachstum zu unterdrücken, sagte Dr. Oberst.

Schließlich zeigte die Studie, dass die Behandlung von Mäusen mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und die gleichzeitige Induktion einer Nekroptose im Tumor einen synergistischen Effekt hatten. Das heißt, die Kombination tötete Krebszellen weitaus effektiver als jeder Behandlungsansatz allein, wodurch Tumore in den meisten Mäusen vollständig beseitigt und verhindert wurden, dass derselbe Typ von Krebszellen einen neuen Tumor aufbaut.

Nächste Schritte

Douglas Green, Ph.D., ein Immunologe am St. Jude Children’s Research Hospital, der nicht an der Studie beteiligt war, sagte, dass dieser Ansatz, Nekroptose mit Immuntherapie zu kombinieren, vielversprechend ist. “Diese Arbeit ist auf dem neuesten Stand der Forschung zu Zelltod und Tumorimmuntherapie.”

Er fügte hinzu: „Ich hoffe, dass wir diese Arbeit direkt auf eine praktische und wirksame Krebstherapie ausweiten können. Die von den Autoren skizzierte Strategie lässt sich leicht für den menschlichen Gebrauch anpassen. “

Dr. Salnikow warnte davor, dass es schwierig sei, vorherzusagen, wie erfolgreich und wie schnell dieser Ansatz umgesetzt werden könne. Er sagte jedoch, diese Arbeit biete einen wichtigen Wissensvorsprung in Bezug auf die Tumorimmunität.

Um ihre Erkenntnisse für eine mögliche klinische Anwendung zu entwickeln, haben Dr. Oberst und sein Team begonnen, mit Industriepartnern zusammenzuarbeiten. Sie beginnen, ihre Erkenntnisse auf verschiedene Mausmodelle auszudehnen, die den menschlichen Krebs besser imitieren.

Da Krebszellen, die in verschiedenen Geweben auftreten, bei einer Nekroptose unterschiedliche Entzündungssignale erzeugen können, arbeiten die Forscher auch daran, herauszufinden, welche von Nekroptosezellen freigesetzten Zytokinsignale für die Aktivierung einer Immunantwort bei verschiedenen Tumoren am wichtigsten sind. Das Verständnis dieser Unterschiede könnte ihnen helfen, bessere Ansätze zu entwickeln, um eine Immunantwort bei verschiedenen Krebsarten hervorzurufen.

Quelle: National Cancer Institute