Könnte eine Diabetes-Diagnose helfen, Bauchspeicheldrüsenkrebs frühzeitig zu erkennen?

Bob Aronson war erst 54 Jahre alt und nach den Worten seines Sohnes Tom „extrem gesund“.

„Also war es für alle wirklich überraschend, als er zu einer jährlichen Routine-Augenuntersuchung kam und sein Augenarzt Diabetes vermutete“, erinnerte sich Tom.

Nachdem seine Diabetes-Diagnose bestätigt war, kehrte Bob zu seiner normalen Routine zurück und führte tägliche Blutzuckerkontrollen durch. Doch nur ein Jahr nach diesem Besuch beim Augenarzt wurde bei ihm metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert . Er starb 9 Monate später.

Ungefähr zur Zeit von Bobs Krebsdiagnose im Jahr 2005 hörte Tom, dass einige seiner Ärzte einen wachsenden Verdacht auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einer neuen Diagnose von Diabetes, manchmal auch als neu aufgetretener Diabetes bezeichnet, und Bauchspeicheldrüsenkrebs äußerten. Mit anderen Worten, in seltenen Fällen kann Diabetes tatsächlich durch einen Tumor in der Bauchspeicheldrüse verursacht werden.

Obwohl die Familie Aronson nicht wissen kann, ob Bobs Diabetes durch seinen Tumor verursacht wurde, „werden wir uns immer fragen, was passiert wäre, wenn er [auf Bauchspeicheldrüsenkrebs] hätte getestet werden können, sobald er sich mit Diabetes vorstellte?“ fragte Tom.

In den letzten Jahren haben sich die Beweise für einen Zusammenhang zwischen neu aufgetretenem Diabetes und Bauchspeicheldrüsenkrebs angesammelt. Und die Hoffnung der Familie Aronson ist der Realität immer näher gekommen: Mehrere große, vom NCI unterstützte Studien testen Möglichkeiten, um diejenigen Menschen auszuwählen, deren Diabetes ein Zeichen für ein viel tödlicheres Problem sein könnte. Die Forschung ist Teil größerer laufender Bemühungen, die darauf abzielen, Möglichkeiten zur Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu finden, wenn die Behandlungen möglicherweise effektiver sind.

„In den letzten fünf Jahren oder so gab es viele Fortschritte“, sagte Brian Wolpin, MD, MPH, der am Dana-Farber Cancer Institute ein Programm zur Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs leitet. "Wir sind noch nicht ganz an dem Punkt, an dem es einen Test in der Klinik gibt, den Sie bestellen können, aber wir kommen immer näher."

Risiko als Einbahnstraße

Obwohl Bauchspeicheldrüsenkrebs nur die elfthäufigste Krebsart in den Vereinigten Staaten ist, ist es die dritthäufigste Krebstodesursache. Im Gegensatz zu Brust-, Darm- und Lungenkrebs gibt es keinen Screening- Test, um ihn frühzeitig zu erkennen.

In mehr als 80 % der Fälle wird Bauchspeicheldrüsenkrebs erst diagnostiziert, nachdem er in nahegelegenes Gewebe eingedrungen ist oder sich auf andere Organe ausgebreitet hat. Und insgesamt werden nur etwa 10 % der Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs 5 Jahre nach ihrer Diagnose noch am Leben sein. Aber etwa 40% der Menschen, die diagnostiziert wurden, bevor sich ihr Krebs außerhalb der Bauchspeicheldrüse ausgebreitet hat, werden nach 5 Jahren noch am Leben sein, was die Bedeutung der Früherkennung unterstreicht.

Eine wichtige Aufgabe der Bauchspeicheldrüse ist die Insulinproduktion . Dieses Hormon steuert die Zuckermenge im Blut, indem es in die Zellen transportiert wird, wo es vom Körper zur Energiegewinnung verwendet werden kann. Beim Typ-1-Diabetes, der relativ selten vorkommt, greift das Immunsystem die Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, an und zerstört sie.

Typ-2-Diabetes, von dem fast 10 % der US-Bevölkerung betroffen sind, ist normalerweise das Ergebnis davon, dass der Körper das von ihm produzierte Insulin nicht richtig verwenden kann. Ein Alter von 45 Jahren oder älter, Diabetes in der Familienanamnese oder Übergewicht sind Risikofaktoren für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes.

Körperliche Inaktivität, Rasse und bestimmte Gesundheitsprobleme wie Bluthochdruck beeinflussen ebenfalls die Wahrscheinlichkeit, an Typ-2-Diabetes zu erkranken.

Und das lange Leben mit Diabetes „ist ein bekannter Risikofaktor für Bauchspeicheldrüsenkrebs“, sagte V. Wendy Setiawan, Ph.D., von der University of Southern California, die Langzeitstudien zum Risiko von Bauchspeicheldrüsenkrebs in verschiedenen Bevölkerungsgruppen durchgeführt hat . Die Gründe dafür sind nicht ganz klar, aber einige der vorgeschlagenen Mechanismen umfassen überdurchschnittlich hohe Insulinspiegel im Blut, hoher Blutzucker und langfristige Entzündungen, die durch Typ-2-Diabetes verursacht werden, erklärte sie.

Bei manchen Menschen kann sich jedoch aufgrund eines Problems in der Bauchspeicheldrüse schnell Diabetes entwickeln, anstatt dass der Diabetes langfristig die Bauchspeicheldrüse schädigt. Diese Probleme können chronische Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Mukoviszidose und Bauchspeicheldrüsenkrebs umfassen.

„Alles, was Ihre Bauchspeicheldrüse schädigt, kann nicht genug Insulin produzieren“, sagte Dr. Setiawan. Das Ergebnis dieser Schädigung kann eine seltene Art von Diabetes sein, die manchmal als pankreatogener Diabetes oder Typ 3c-Diabetes bezeichnet wird.

Diese Art von Diabetes ist sehr selten, erklärte Anirban Maitra, MBBS, vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas. „Bei der überwältigenden Mehrheit – mehr als 99 % – der neuen Diabetesfälle handelt es sich nur um gewöhnliche Typ-2-Diabetes“, erklärte Dr. Maitra. Aber die anderen 1% mit pankreatogenem Diabetes haben das Risiko, dass ihr Diabetes durch Bauchspeicheldrüsenkrebs verursacht wird.

Obwohl es erschreckend ist, ist dieses letzte Szenario selten – Schätzungen zufolge werden weniger als 1 von 100 Fällen von neu aufgetretenem Diabetes durch Krebs verursacht. Und bei etwa 1 von 4 Personen, bei denen Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde, wurde zuerst Diabetes diagnostiziert.

„Wie können wir also diese kleine, kleine Untergruppe von Menschen mit pankreatogenem Diabetes auswählen, die in einigen Fällen durch Krebs verursacht werden können?“ fragte Dr. Maitra.

Diejenigen mit dem höchsten Risiko finden

Im Moment gibt es keine gute Antwort auf diese Frage. Jede Person mit neu aufgetretenem Diabetes zu bildgebenden Untersuchungen der Bauchspeicheldrüse zu schicken, würde zu viele unnötige chirurgische Nachuntersuchungen führen – wenn sich auf den Scans festgestellte Anomalien nicht als Krebs herausstellen – und möglicherweise mehr schaden als nützen, erklärte Suresh Chari. MD, auch von MD Anderson.

Um diese seltenen Patienten mit pankreatogenem Diabetes zu finden und gleichzeitig die Schäden zu begrenzen, einschließlich unnötiger Operationen und der Angst, die durch diagnostische Verfahren verursacht wird, haben Drs. Chari und Maitra leiten ein landesweites Projekt, das vom NCI und dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases finanziert wird, die New Onset Diabetes (NOD) Study .

Das Projekt, an dem derzeit 10.000 Menschen mit neu aufgetretenem Diabetes oder Hyperglykämie (auch bekannt als Prädiabetes) teilnehmen, hofft, einen Bluttest zu entwickeln, mit dem die wenigen Personen identifiziert werden können, die möglicherweise weitere Tests auf Bauchspeicheldrüsenkrebs benötigen, sagte Dr. Maitra erklärt.

"Können wir Biomarker im Blut identifizieren, die uns sagen, dass in einem Raum mit 100 Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes möglicherweise jemand vorhanden ist, den wir zu weiteren Untersuchungen und bildgebenden Studien schicken müssen?" er hat gefragt.

Von 10.000 Teilnehmern haben Drs. Chari und Maitra schätzen, dass während der Studie etwa 85 Personen an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkranken werden.

Die Teilnehmer werden bis zu 3 Jahre lang regelmäßig Blutproben spenden. Die NOD-Forscher werden nach Proteinen und anderen Biomarkern suchen, die in Proben gefunden werden, die sich zwischen Menschen, die später an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkranken, und denen, die dies nicht tun, erheblich unterscheiden. Ihre Hoffnung ist es, eine bestimmte Gruppe von Markern im Blut zu finden, die in Zukunft verwendet werden können, um Menschen mit neu aufgetretenem Diabetes zu erkennen, die das höchste Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs haben.

Solche Marker könnten dann möglicherweise als Grundlage für einen Test verwendet werden, der „wenn ein Patient mit neu aufgetretenem Diabetes hereinkommt, ein Warnsignal auslösen kann, dass er zusätzliche Tests durchführen sollte“ auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, sagte Dr. Maitra . Und im Idealfall würde ein solcher Test helfen, den Krebs zu identifizieren, lange bevor er sich über die Bauchspeicheldrüse hinaus ausgebreitet hat.

„Je länger Sie warten müssen, desto näher kommen Sie der klinischen Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs und verlieren dieses Zeitfenster für die Früherkennung“, sagte Dr. Maitra.

Eine Studie für Menschen mit dem höchsten Risiko

Seit der Diagnose von Bob Aronson vor mehr als 15 Jahren haben Forscher erkannt, dass mehrere klinische Faktoren auch verwendet werden können, um eine Untergruppe von Menschen mit neu aufgetretenem Diabetes zu identifizieren, die ein besonders hohes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs haben.

Drei Hauptunterschiede, die in der Regel zusammen gefunden werden, unterscheiden diese Menschen von anderen mit neu aufgetretenem Diabetes, sagte Dr. Maitra. „Eins ist ihr Alter“, erklärte er. Menschen, die als Folge von Bauchspeicheldrüsenkrebs Diabetes entwickeln, sind in der Regel älter, erklärte er.

Zweitens steigt der Blutzuckerspiegel bei Menschen, deren Diabetes durch einen Tumor verursacht wird, tendenziell schneller an. „Und der dritte ist Gewichtsverlust“, erklärte Dr. Maitra. „Normalerweise nehmen Menschen mit Typ-2-Diabetes zu, wenn sie Diabetiker werden.“ Menschen, deren Diabetes durch Bauchspeicheldrüsenkrebs verursacht wird, können stattdessen zum Zeitpunkt einer Diabetesdiagnose einen unerwarteten Gewichtsverlust erfahren.

Im Jahr 2018 schlugen Dr. Chari und seine Kollegen vor, dass diese drei klinischen Risikofaktoren, die sie als Enriching New-Onset Diabetes for Pancreatic Cancer (ENDPAC)-Score bezeichneten , nützlich sein könnten, um Personen zu identifizieren, die jetzt vor einem Bluttest zusätzliche Tests benötigen. Es wurde entwickelt.

Nicht lange danach fanden sie einige Gruppen, die bereit waren, diese Idee zu testen.
Wenn Menschen mit neu aufgetretenem Diabetes mit einem hohen ENDPAC-Score tatsächlich eher an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkranken, sagte Lynn Matrisian, Ph.D., Chief Science Officer des Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN), „als Interessenvertretungsgruppe, Unser Interesse ist: Können wir diesen Menschen jetzt helfen?“

PanCAN hat kürzlich die Early Detection Initiative (EDI) für Bauchspeicheldrüsenkrebs ins Leben gerufen , eine Zusammenarbeit mit NCI und dem Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. Die Initiative testet, ob die Überweisung von Personen zu einer CT-Untersuchung des Abdomens allein auf der Grundlage eines hohen ENDPAC-Scores Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium finden kann, während unnötige Nachsorgeverfahren, Angstzustände und Überdiagnosen minimiert werden. (Überdiagnose ist, wenn ein Krebs gefunden wird, der niemals Symptome verursacht, was möglicherweise zu unnötigen Diagnoseverfahren und Behandlungen führt.)

Im Rahmen des EDI werden CT-Scans in einem Repository gespeichert. Diese Ressource könnte möglicherweise für zukünftige Studien mit auf künstlicher Intelligenz basierenden Ansätzen zur Verbesserung der Bildgebung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet werden, erklärte Eva Shrader, Direktorin für wissenschaftliche Initiativen bei PanCAN.

Das EDI steuert auch Blutproben von Teilnehmern zur NOD-Studie bei: „Aber wir wollen hauptsächlich die klinische Frage beantworten: Funktioniert die Bildgebung für die Früherkennung bei Menschen mit einem hohen ENDPAC-Score?“ sagte Dr. Matrisian.

Jenseits von Diabetes

Neben Diabetes gibt es andere etablierte Risikofaktoren für Bauchspeicheldrüsenkrebs, einschließlich einer Familienanamnese von Bauchspeicheldrüsenkrebs oder einer Bauchspeicheldrüsenzyste, erklärte Dr. Wolpin. Die meisten der etwa 60.000 Menschen in den Vereinigten Staaten, die jedes Jahr an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkranken, haben jedoch keine bekannten Risikofaktoren für die Krankheit.

„[Studien] deuten darauf hin, dass das Überleben von Bauchspeicheldrüsenkrebs um ein Vielfaches verbessert werden könnte, wenn wir ihn in einem frühen Stadium erkennen könnten“, sagte Sudhir Srivastava, Ph.D., von der NCI-Abteilung für Krebsprävention (DCP). Seit 2016 finanziert das Pancreatic Cancer Detection Consortium (PCDC) von DCP Forschungsteams, um etwas zu entwickeln, das sich als schwer fassbar erwiesen hat: einen Test, der Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Menschen, von denen noch nicht bekannt ist, dass sie einem hohen Risiko ausgesetzt sind, frühzeitig erkennen kann.

Die Entwicklung eines Bluttests, der in der allgemeinen Bevölkerung Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium erkennen könnte, steht vor vielen Hürden, erklärte Dr. Wolpin. Da etwa 80% der Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in einem späten Stadium diagnostiziert werden, spiegeln Blutproben von Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs weitgehend die Biologie der fortgeschrittenen Erkrankung wider.

Blutproben von Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium seien selten, fügte Dr. Wolpin hinzu. Deshalb arbeiten er und sein Team mit Krebszentren im ganzen Land zusammen, um Blut von Menschen zu sammeln, bei denen neu diagnostiziert wurde, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs im Frühstadium diagnostiziert wurde.

„Auf diese Weise können wir eine größere Anzahl dieser Patienten besser erfassen“, sagte er. „Ein Teil des Vorteils der Struktur des PCDC besteht darin, dass sie uns allen dabei hilft, dies zu tun.“

Sie verfolgen auch eine große Gruppe von Menschen mit hohem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs – solche mit einer Familienanamnese oder mit Pankreaszysten – im Laufe der Zeit. Dazu gehört die regelmäßige Entnahme von Blut- und Gewebeproben.

„Leider wird bei einigen dieser Menschen Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert“, sagte Dr. Wolpin. „Wenn dies auftritt, werden wir Proben in der Bank haben, die tatsächlich vor ihrer Diagnose stammen, bevor sie Symptome bekamen“, fuhr er fort.

Solche Proben können ihnen ermöglichen, Marker zu identifizieren, die die Grundlage für einen Bauchspeicheldrüsenkrebs-Screening-Test für die allgemeine Bevölkerung bilden können.

Es gibt bereits einige Beweise, die diese Möglichkeit unterstützen. Jüngste Arbeiten zu einem verwandten Projekt ergaben, dass Veränderungen im Spiegel eines Proteins namens CA19-9, das häufig verwendet wird, um Reaktionen auf die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu verfolgen, vor der Diagnose in Blutproben von Menschen, die später an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten, festgestellt werden können.

CA19-9 allein war jedoch nicht empfindlich genug, um alle Personen zu identifizieren, die später an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten. Sein Team sucht nun nach weiteren Markern im Blut, die vor einer Bauchspeicheldrüsenkrebs-Diagnose ähnliche Veränderungen zeigen.

Schließlich, erklärte er, könnten alle blutbasierten Marker zur Erkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in sogenannte Pankreas-Screening-Tests integriert werden: diejenigen, die gleichzeitig auf viele Krebsarten untersuchen .

Andere PCDC-Teams untersuchen verschiedene Arten von Proteinen und anderen Markern im Blut, die bei der Früherkennung helfen können, und nach Wegen, die Bildgebung der Bauchspeicheldrüse zu verbessern. Wenn Ärzte nach immer kleineren Tumoren suchen, werden sie auf herkömmlichen CT-Scans immer schwieriger zu erkennen, erklärte Dr. Chari.

Forscher untersuchen alternative Methoden, mit denen möglicherweise winzige Ablagerungen von Tumorzellen aufgenommen werden können, darunter Ultraschalltechniken , die Tumore mit einer Größe von nur einem Millimeter sichtbar machen können, und PET- Bildgebung, die sich auf Proteine konzentriert, die speziell von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen exprimiert werden. An all diesen Projekten sind multidisziplinäre Teams beteiligt, die sich verpflichtet haben, über Institutionen hinweg zusammenzuarbeiten.

Die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs „ist ein Bereich, in dem eine Zusammenarbeit erforderlich ist“, sagte Dr. Wolpin. „Manchmal glauben die Leute, dass Wissenschaftler allein in ihren eigenen Labors arbeiten und nicht miteinander reden. Das stimmt wirklich nicht, besonders in diesem Bereich. Das PCDC, die NOD- Kohorte und das Early Detection Research Network sind großartige Beispiele für große Konsortien, die wirklich zusammenarbeiten, um dieses schwierige Problem zu lösen.“

„Bauchspeicheldrüsenkrebs ist so tödlich, weil es keine Früherkennung gibt“, sagte Tom Aronson. „Deshalb bin ich so aufgeregt über die ganze Arbeit, die jetzt passiert. Hoffentlich werden in Zukunft viele Menschen, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkranken, nicht im Stadium 4 [diagnostiziert], und es gibt etwas Hoffnung für sie und ihre Familien.“

Quelle: National Cancer Institute