Können mRNA-Impfstoffe bei der Behandlung von Krebs helfen?

Die Coronavirus-Pandemie hat Boten-RNA (mRNA) ins Rampenlicht gerückt – das Molekül, das die Anweisungen einer Zelle zur Herstellung von Proteinen enthält . Hunderte Millionen Menschen weltweit haben mRNA- Impfstoffe erhalten , die einen wirksamen Schutz gegen schweres COVID-19 bieten, das durch eine Infektion mit SARS-CoV-2 verursacht wird .

So erstaunlich erfolgreich die mRNA-COVID-19-Impfstoffe auch waren , Forscher haben lange gehofft, mRNA-Impfstoffe für einen ganz anderen Zweck einzusetzen – zur Behandlung von Krebs. mRNA-basierte Impfstoffe zur Krebsbehandlung werden seit fast einem Jahrzehnt in kleinen Studien getestet, mit einigen vielversprechenden ersten Ergebnissen.

Tatsächlich haben Wissenschaftler sowohl von Pfizer-BioNTech als auch von Moderna auf ihre Erfahrungen bei der Entwicklung von mRNA-Krebsimpfstoffen zurückgegriffen, um ihre Coronavirus-Impfstoffe herzustellen. Nun glauben einige Forscher, dass der Erfolg der mRNA-COVID-19-Impfstoffe dazu beitragen könnte, die klinische Forschung zu mRNA-Impfstoffen zur Behandlung von Krebs zu beschleunigen.

„Im Moment gibt es viel Enthusiasmus in Bezug auf mRNA“, sagte Dr. Patrick Ott, MD, Ph.D., der das Zentrum für persönliche Krebsimpfstoffe am Dana-Farber-Krebsinstitut leitet. „Die Mittel und Ressourcen, die in die mRNA-Impfstoffforschung fließen, werden dem Bereich der Krebsimpfstoffe helfen.“

Dutzende von klinischen Studien testen mRNA-Behandlungsimpfstoffe bei Menschen mit verschiedenen Krebsarten, darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs und Melanom. Einige Impfstoffe werden in Kombination mit Medikamenten untersucht, die die körpereigene Immunantwort auf Tumore verstärken.

Aber kein mRNA-Krebsimpfstoff wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur alleinigen oder zusammen mit anderen Krebsbehandlungen zugelassen.

„Die mRNA-Impfstofftechnologie ist äußerst vielversprechend für Infektionskrankheiten und könnte zu neuen Arten von Impfstoffen führen“, sagte Elad Sharon, MD, MPH, von der NCI- Abteilung für Krebsbehandlung und -diagnose . „Für andere Anwendungen, etwa die Behandlung von Krebs, erscheint die Forschung an mRNA-Impfstoffen ebenfalls vielversprechend, aber diese Ansätze haben sich noch nicht bewährt.“

Mit den ersten Erkenntnissen aus laufenden klinischen Studien mit mRNA-Krebsimpfstoffen könnten Forscher bald mehr über die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Behandlungen erfahren, fügte Dr. Sharon hinzu.

Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe?

In den letzten 30 Jahren haben Forscher gelernt, stabile Formen von mRNA zu konstruieren und diese Moleküle durch Impfstoffe in den Körper zu bringen. Einmal im Körper, weist die mRNA Zellen, die den Impfstoff aufnehmen, an, Proteine zu produzieren, die eine Immunantwort gegen dieselben Proteine stimulieren können, wenn sie in intakten Viren oder Tumorzellen vorhanden sind.

Zu den Zellen, die wahrscheinlich mRNA aus einem Impfstoff aufnehmen, gehören dendritische Zellen , die die Wächter des Immunsystems sind. Nach der Aufnahme und Übersetzung der mRNA präsentieren dendritische Zellen die resultierenden Proteine oder Antigene Immunzellen wie T-Zellen und starten die Immunantwort.

„Dendritische Zellen fungieren als Lehrer und bilden T-Zellen aus, damit sie Krebszellen oder virusinfizierte Zellen suchen und töten können“, sagte Karine Breckpot, Ph.D., von der Vrije Universiteit Brussel in Belgien, je nach Antigen untersucht mRNA-Impfstoffe.

Die in den Pfizer-BioNTech- und Moderna-Coronavirus-Impfstoffen enthaltene mRNA weist Zellen an, eine Version des „Spike“-Proteins zu produzieren, das die Oberfläche von SARS-CoV-2 besetzt.

Das Immunsystem sieht das von den dendritischen Zellen präsentierte Spike-Protein als fremd an und mobilisiert einige Immunzellen, um Antikörper und andere Immunzellen zu produzieren, um die scheinbare Infektion abzuwehren. Nachdem es dem virusfreien Spike-Protein ausgesetzt wurde, ist das Immunsystem nun darauf vorbereitet oder vorbereitet, stark auf eine nachfolgende Infektion mit dem eigentlichen SARS-CoV-2-Virus zu reagieren.

Die Krebsforschung führte zur schnellen Entwicklung von mRNA-Impfstoffen

Als die Pandemie zuschlug, hatte die mRNA-Impfstofftechnologie eine unerwartete Gelegenheit, ihr Versprechen zu beweisen, sagte Norbert Pardi, Ph.D., von der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, dessen Forschung sich auf mRNA-basierte Impfstoffe konzentriert.

„Die Produktion von mRNA-Impfstoffen ist heute einfach, schnell und kann nach Bedarf skaliert werden“, fuhr Dr. Pardi fort. Das gleiche Herstellungsverfahren kann auf jede mRNA-Sequenz angewendet werden, fügte er hinzu.

In der Vergangenheit hat der Prozess der Entwicklung von Impfstoffen 10 bis 15 Jahre gedauert . Aber sowohl der Pfizer-BioNTech- als auch der Moderna-COVID-19-Impfstoff – letzterer wurde in Zusammenarbeit mit dem NIH entwickelt – wurden in weniger als einem Jahr entwickelt, hergestellt und erwiesen sich als sicher und wirksam bei Menschen.

„Um während einer Pandemie einen Impfstoff gegen Infektionskrankheiten zu entwickeln, muss man schnell sein“, sagte Lena Kranz, Ph.D., Co-Direktorin von Cancer Vaccines bei BioNTech. „Die aktuelle Pandemie hat unsere Hypothese bestätigt, dass die mRNA-Technologie für eine schnelle Impfstoffentwicklung und eine schnelle Herstellung auf globaler Ebene gut geeignet ist.“

Die Grundlage für das schnelle Design, die Herstellung und das Testen der mRNA-COVID-19-Impfstoffe wurde durch jahrzehntelange Arbeit an Krebsimpfstoffen geschaffen. Während dieser Zeit entwickelte sich die Immuntherapie , darunter Medikamente wie Immuncheckpoint-Inhibitoren, als neuer Ansatz zur Behandlung von Krebs, der bei manchen Menschen zu dramatischen und lang anhaltenden Reaktionen führte.

„Es gibt viele Synergien zwischen der Forschung zur Immuntherapie und mRNA-Krebsimpfstoffen“, sagte Robert Meehan, MD, Senior Director of Clinical Development bei Moderna. „Impfstoffe bauen auf dem Erfolg von Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf und erweitern unser Wissen über die zugrunde liegende Biologie.“

Modifikation und Schutz der Fracht von mRNA-Impfstoffen

Technologien, die dem Körper mRNA zuführen können, sind für den Erfolg dieser Impfstoffe von entscheidender Bedeutung. Würde eine mRNA-Sequenz ohne jeglichen Schutz in den Körper injiziert, würde die Sequenz vom Immunsystem als Fremdstoff erkannt und zerstört.

Eine Lösung von einigen verwendet Prüfpräparate Krebsimpfstoffen ist die mRNA in einzuhüllen Lipid – Nanopartikel , die winzigen Kügelchen sind, die die mRNA – Moleküle zu schützen. Andere Abgabevehikel schließen Liposomen ein, die auch eine Art Vesikel oder Blase sind.

„Die fortschrittlichste mRNA-basierte Impfstoffplattform verwendet in Lipid eingekapselte mRNA

Nanopartikel“, sagte Dr. Pardi. Nachdem die Coronavirus-Impfstoffversuche von Pfizer-BioNTech und Moderna die Wirksamkeit von Lipid-Nanopartikeln gezeigt haben, könnte die Technologie sicherlich in zukünftigen Krebsimpfstoffversuchen eingesetzt werden, fügte er hinzu.

Ein weiteres wichtiges Merkmal der Coronavirus-Impfstoffe von Pfizer-BioNTech und Moderna ist die Verwendung modifizierter Formen von mRNA, so Jordan Meier, Ph.D., vom Center for Cancer Research des NCI, der mRNA-Modifikationen untersucht .

Die mRNA in diesen Impfstoffen enthält Pseudouridin, das eine Modifikation eines natürlich vorkommenden Nukleosids ist. Nukleoside sind die Bausteine der mRNA, und die Reihenfolge spezifischer Nukleoside bestimmt die Anweisungen, die die mRNA der Proteinherstellungsmaschinerie in Zellen gibt.

„Die [Pseudouridin]-Modifikation scheint die mRNA selbst für das Immunsystem fast unsichtbar zu machen“, sagte Dr. Meier. Die Modifikation verändert nicht die Funktion der mRNA, kann aber die Wirksamkeit der Impfstoffe verbessern, fügte er hinzu.

Krebsforscher haben getestet beide modifizierten und unmodifizierten Formen der mRNA in ihrer Prüfpräparate Behandlung Impfstoffe. Mehr Forschung ist notwendig, um die relativen Vorteile jedes Ansatzes für die Entwicklung von Krebsimpfstoffen besser zu verstehen, sagte Dr. Meier.

Entwicklung und Erprobung personalisierter mRNA-Krebsimpfstoffe

Seit mehr als einem Jahrzehnt entwickeln Krebsforscher eine Art von Behandlung, die als personalisierter Krebsimpfstoff bekannt ist, unter Verwendung verschiedener Technologien, darunter mRNA und Proteinfragmente oder Peptide .

Die in der Erprobung befindlichen mRNA-Impfstoffe werden für Einzelpersonen basierend auf den spezifischen molekularen Merkmalen ihrer Tumore hergestellt. Es dauert 1 bis 2 Monate, um einen personalisierten mRNA-Krebsimpfstoff herzustellen, nachdem Gewebeproben von einem Patienten entnommen wurden.

„Geschwindigkeit ist besonders wichtig für individualisierte Krebsimpfungen“, sagte Mathias Vormehr, Ph.D., Co-Direktor von Cancer Vaccines bei BioNTech. „Eine hochgradig individualisierte Impfstoffkombination muss innerhalb von Wochen nach der Entnahme einer Tumorbiopsie entworfen und hergestellt werden.“

Mit diesem Ansatz versuchen Forscher, eine Immunantwort gegen abnormale Proteine oder Neoantigene hervorzurufen, die von Krebszellen produziert werden. Da diese Proteine nicht auf normalen Zellen zu finden sind, sind sie vielversprechende Ziele für durch Impfstoffe induzierte Immunantworten.

„Personalisierte Krebsimpfstoffe können dem Immunsystem beibringen, wie sich Krebszellen vom Rest des Körpers unterscheiden“, sagte Dr. Julie Bauman, stellvertretende Direktorin des Krebszentrums der Universität von Arizona.

Dr. Bauman ist Co- Leiter einer klinischen Studie, in der ein personalisierter mRNA-Impfstoff in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs getestet wird. Die Studie umfasste zunächst Patienten mit Darmkrebs, aber diese Gruppe schien von der Therapie nicht zu profitieren.

Bei Patienten mit Kopf-Hals-Krebs waren die ersten Ergebnisse jedoch positiv. Unter den ersten 10 Teilnehmern verschwanden bei 2 Patienten alle Anzeichen ihres Tumors nach der Behandlung, was als vollständiges Ansprechen bezeichnet wird , und bei weiteren 5 Patienten schrumpfte der Tumor.

„Wir waren überrascht, zwei vollständige und dauerhafte Reaktionen in unserer ersten Gruppe von Patienten mit Kopf-Hals-Krebs zu sehen“, sagte Dr. Bauman und stellte fest, dass die Studie auf 40 Patienten mit dieser Krankheit ausgeweitet wurde.

„Die Zahl der behandelten Patienten ist gering, aber wir sind vorsichtig optimistisch“, fügte sie hinzu. Die Studie wird von Moderna gesponsert, die jeden personalisierten Impfstoff in etwa 6 Wochen herstellt.

Der Herstellungsprozess beginnt mit der Identifizierung genetischer Mutationen in den Tumorzellen eines Patienten, die zu Neoantigenen führen könnten. Computeralgorithmen sagen dann voraus, welche Neoantigene am wahrscheinlichsten an Rezeptoren auf T-Zellen binden und eine Immunantwort stimulieren. Der Impfstoff kann genetische Sequenzen für bis zu 34 verschiedene Neoantigene enthalten.

Das Versprechen der personalisierten Immuntherapie mit mRNA-Impfstoffen besteht darin, „ T-Zellen aktivieren zu können, die einzelne Krebszellen aufgrund ihrer abnormalen molekularen Merkmale spezifisch erkennen“, sagte Dr. Bauman.

Weiterentwicklung der Wissenschaft von mRNA-Krebsimpfstoffen

„Viele Immuntherapien stimulieren die Immunantwort auf unspezifische Weise – das heißt, nicht direkt gegen den Krebs“, sagte Dr. Ott. „Personalisierte Krebsimpfstoffe können die Immunantwort genau dorthin lenken, wo sie sein muss.“

Einige Unternehmen untersuchen auch mRNA-Krebsimpfstoffe, die auf Sammlungen von einigen Dutzend Neoantigenen basieren, die mit bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht wurden, darunter Prostatakrebs, Magen-Darm-Krebs und Melanom.

Neben klinischen Studien wird die Grundlagenforschung zu mRNA-Krebsimpfstoffen fortgesetzt. Einige Forscher versuchen, die Reaktionen von Immunzellen auf Neoantigene in mRNA-Impfstoffen zu verstärken. Eine Studie zielt zum Beispiel darauf ab, die Reaktionen von T-Zellen zu verbessern, die beim Angriff auf Tumore erschöpft werden .

Eine Herausforderung für das Feld besteht darin, zu lernen, wie Neoantigene für personalisierte mRNA-Krebsimpfstoffe am besten identifiziert werden können, sagten mehrere Forscher.

„Wir müssen noch viel lernen und viele Fragen beantworten“, sagte Dr. Ott. Es sei zum Beispiel noch nicht klar, wie personalisierte Krebsimpfstoffe am besten mit anderen Behandlungen wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren kombiniert werden sollten, fügte er hinzu.

Während Krebsforscher diesen Fragen nachgehen, werden andere Forscher Erkenntnisse aus der wachsenden Zahl von Menschen auf der ganzen Welt gewinnen, die mRNA-Coronavirus-Impfstoffe erhalten.

Erkenntnisse über die Zusammensetzung von mRNA oder die Art und Weise, wie mRNA verpackt ist, die aus Virenstudien hervorgehen, könnten möglicherweise die Arbeit an Krebsimpfstoffen beeinflussen, sagte Dr. Breckpot.

„Leider brauchte es eine Pandemie, bis mRNA-Impfstoffe in der wissenschaftlichen Gemeinschaft breite Akzeptanz fanden“, fügte sie hinzu. „Aber der weltweite Einsatz von COVID-19-mRNA-Impfstoffen hat die Sicherheit dieses Ansatzes gezeigt und wird Türen für Krebsimpfstoffe öffnen.“

Quelle: National Cancer Institute