Knochenmarktransplantationsmedikament verbessert möglicherweise die Immuntherapie bei metastasiertem Brustkrebs

Beispiele für Tumore, die durch ein Überwachsen von Kollagen (blau) gekennzeichnet sind und Desmoplasie genannt werden.

Mit freundlicher Genehmigung nachgedruckt. Cancer Immunology, Immuntherapie, August 2017. doi: 10.1007 / s00262-017-2003-1

Einige Arten von Krebszellen sind von einer dichten Schicht Bindegewebe umgeben , die eine Barriere gegen krebsabbauende Immunzellen darstellt. Dies stellt ein Problem für Immuntherapien dar, Behandlungen, die von Wechselwirkungen zwischen Immunzellen und Krebszellen abhängen.

Eine neue NCI-finanzierte Studie in Mausmodellen für metastasierten Brustkrebs legt jedoch nahe, dass Plerixafor (Mozobil) – ein bereits für Knochenmarkstransplantate verwendetes Arzneimittel – diese schützende Gewebeschicht verdünnen kann und mehr Immunzellen in die Tumore gelangen kann.

Die Ergebnisse, die am 30. Januar in den Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht wurden , zeigen auch, dass die Behandlung von Mäusen mit Plerixafor die Wirkung von Immunkontrollpunkt-Inhibitoren , einer weit verbreiteten Art von Immuntherapie, verbesserte , um die Metastasierung zu verringern und das Überleben zu verlängern .

Angesichts der Tatsache, dass Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei den meisten Frauen mit metastasiertem Brustkrebs nicht gut funktionieren, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Zugabe von Plerixafor eine Möglichkeit sein könnte, die Wirksamkeit dieser Behandlungen zu steigern, schrieb der leitende Ermittler, Rakesh Jain, von Dr. Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital und seine Kollegen.

Es gibt mehrere laufende klinische Studien mit Plerixafor für Menschen mit verschiedenen Krebsarten, und eine Studie für Menschen mit Brustkrebs wird derzeit untersucht, so Dr. Jain. In mehreren dieser Studien wird die Sicherheit der Behandlung sowie der Einfluss auf Immunzellen in der Tumormikromilieu bewertet.

Aber dichtes Bindegewebe mag nicht der einzige Grund sein, warum Checkpoint-Inhibitoren bei einigen Frauen mit Brustkrebs unwirksam sind, bemerkte George Sledge von der Stanford University in einem Begleitkommentar . Er schrieb jedoch: "Um die Checkpoint-Inhibitor-Therapie zu optimieren, sind noch neue Ansätze erforderlich", und die Ergebnisse dieser Studie "bieten eine klinisch überprüfbare Hypothese."

Die Studie "berührt viele verschiedene Komplexitätsschichten in der Krebsentstehung und -entwicklung und darüber, wie man Tumore effektiver bekämpfen kann", sagte Jeffrey Hildesheim, Ph.D., Leiter der Abteilung Tumorbiologie und Mikroumgebung der NCI- Abteilung von Krebs-Biologie , die nicht an der Studie beteiligt war.

Fibroblasten halten Immunzellen fern

Es gibt viele Faktoren, die beeinflussen können, wie das Immunsystem auf Krebs reagiert. Ein Schlüsselspieler ist eine Art Zelle, die als Fibroblasten bekannt ist .

In der Tumormikroumgebung erzeugen Fibroblasten ein Geflecht aus Bindefasern (z. B. Kollagen ), das den Tumor unterstützt. Wenn krebsassoziierte Fibroblasten dieses Bindegewebe überproduzieren, können sie Immunzellen physisch daran hindern, den Tumor zu erreichen.

Durch das Überwachsen des Bindegewebes um Krebszellen (so genannte Desmoplasie) können Blutgefäße komprimiert und der Sauerstoffgehalt des Tumors begrenzt werden. Niedriger Sauerstoff dämpft dagegen die Aktivität krebsabbauender Immunzellen.

Darüber hinaus produzieren Fibroblasten Proteine, so genannte Zytokine , die die Rekrutierung und Aktivierung verschiedener Arten von Immunzellen vermitteln. Diese Zytokine „ziehen möglicherweise die falsche Masse zum Tumor an“, erklärte Dr. Hildesheim. Das heißt, sie rekrutieren möglicherweise bestimmte Immunzellen, die dem Tumor helfen zu wachsen und sich auszubreiten, während Immunzellen blockiert werden, die ihn zerstören können.

Desmoplasie ist ein gemeinsames Merkmal bestimmter Krebsarten, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, Speiseröhre, Prostata und einigen Arten von Brustkrebs. Einige Forscher glauben, dass Desmoplasia teilweise für den eingeschränkten Erfolg von Immuntherapien bei Menschen mit diesen Krebsarten verantwortlich ist.

Haben metastatische Brusttumore Desmoplasie?

Da primäre Tumore in der Brust desmoplastisch sein können, untersuchten Dr. Jain und seine Kollegen, ob dies auch bei Brusttumoren der Fall war, die sich auf andere Organe ausgebreitet hatten.

"Primärer und metastatischer Krebs ist nicht derselbe und sie müssen als ihre eigenen Einheiten genauer untersucht werden", sagte Dr. Hildesheim. Das ist ein wichtiger Punkt dieser Studie, fügte er hinzu.

Zunächst untersuchten die Forscher gepaarte Stichproben von primären und metastasierten Tumoren von 17 Frauen mit Brustkrebs, die sich auf ihre Leber oder Lunge ausgebreitet hatten. Sowohl primäre als auch metastatische Tumore waren desmoplastisch, und die metastatischen Tumore hatten fast keine krebserregenden Immunzellen.

Anschließend untersuchten die Wissenschaftler die Daten des Cancer Genome Atlas und suchten nach Genen, die in Brusttumoren in hohem Maße vorhanden waren und mit dem Ausschluss von Immunzellen korrelierten.

Zu den Genen dieser Kategorie gehörte CXCL12 , das ein Protein produziert, das die Tumormikroumgebung auf verschiedene Weise beeinflusst. Wenn sich beispielsweise das CXCL12-Protein an Fibroblasten bindet, wandern die Zellen in Richtung der Quelle von CXCL12 und produzieren mehr Kollagen. Verschiedene Arten von Zellen produzieren CXCL12, einschließlich Krebszellen und Fibroblasten.

Die Forscher entdeckten, dass die gepaarten primären und metastasierten Brusttumoren höhere Spiegel des CXCL12- Rezeptors CXCR4 aufwiesen als in der Nähe von gesundem Gewebe.

Targeting auf CXCR4 mit Plerixafor

Als Nächstes stellten die Forscher fest, ob die Hemmung von CXCR4 die Desmoplasie und den Ausschluss krebsabbauender Immunzellen aufheben könnte.

In einem Mausmodell für metastasierten Brustkrebs, der die bei menschlichen Tumoren beobachtete Desmoplasie nachahmte, fanden sie heraus, dass krebsassoziierte Fibroblasten aus primären und metastatischen Tumoren hohe CXCR4-Spiegel aufwiesen.

Als das Team die Mäuse mit Plerixafor behandelte, das CXCR4 hemmt, reduzierte es die Desmoplasie und die Blutgefäßkompression, was zu mehr Sauerstoff in den Tumoren führte, verglichen mit einer Kontrollbehandlung.

Die Behandlung mit Plerixafor führte auch zu einem Anstieg der Cytokinspiegel, die das Immunsystem aktivieren, und zu einem Rückgang der Proteine, die die Metastasierung von Brustkrebs unterstützen.

Darüber hinaus gab es weniger metastatische Tumore in der Lunge von mit Plerixafor behandelten Mäusen, und diese Mäuse lebten länger als mit einem Placebo behandelte Mäuse.

Verbesserung der Wirkungen der Immuntherapie

Das Forscherteam überprüfte dann, ob Plerixafor die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren in drei Mausmodellen für metastasierten Brustkrebs verbessern kann.

Frühere Studien von Dr. Jains Team und anderen haben gezeigt, dass Plerixafor die Reaktion auf eine Immuntherapie in Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs und Leberkrebs verbessert.

Nachdem die Wissenschaftler die primären Tumore operativ entfernt hatten und die Mäuse Metastasen entwickelten, erhielten sie eine von vier Behandlungen: eine Kontrolle, Plerixafor, eine Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Plerixafor sowie die Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Verglichen mit den anderen Behandlungen führten Plerixafor plus Checkpoint-Inhibitoren zu weniger krebsassoziierten Fibroblasten, weniger Desmoplasie und mehr krebstötenden Immunzellen in den metastatischen Tumoren. Die Kombination von Plerixafor- und Checkpoint-Inhibitoren verringerte auch die Lungenmetastasen und verlängerte die Lebensdauer der Mäuse.

In allen drei Modellen, so die Forscher, hatten mehrere mit Plerixafor und Checkpoint-Inhibitoren behandelte Mäuse Langzeit-Remissionen, was die Rate der Langzeit-Remissionen, die allein für Immun-Checkpoint-Inhibitoren beobachtet wurde, verdoppelte.

Derzeit sind mehrere verschiedene CXCR4-Inhibitoren verfügbar, die "relativ ungiftig " sind, so Dr. Sledge.

Die grundlegenden biologischen Erkenntnisse aus dieser Studie könnten dazu beitragen, klinische Studien mit CXCR4-Inhibitoren in Kombination mit anderen Therapien zu leiten, sagte Dr. Hildesheim.

Quelle: National Cancer Institute

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