Immuntherapeutikum mit zwei Targets zeigt Versprechen gegen mit HPV in Zusammenhang stehende Krebsarten


Das Immuntherapeutikum Bintrafusp alfa wurde entwickelt, um gleichzeitig an zwei Zielproteine zu binden: PD-L1 und TGF-beta.

Mit freundlicher Genehmigung der Merck KGaA, Darmstadt

Ein Prüfpräparat Immuntherapie Droge schrumpfte die Tumoren von einigen Patienten mit fortgeschrittener humanen Papillomavirus (HPV) bezogene Krebsarten, so die Ergebnisse einer Phase – 1 – Studie , die kürzlich bei einem nationalen Treffen berichtet.

Das Medikament, Bintrafusp alfa (auch M7824 genannt), wurde so konzipiert, dass es gleichzeitig an zwei Zielproteine – PD-L1 und TGF-beta – bindet, die verhindern, dass das Immunsystem Tumorzellen effektiv angreift.

Die Studie umfasste insgesamt 43 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, einschließlich Gebärmutterhalskrebs, Analkrebs und Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses. Die meisten (36) der Patienten hatten Tumoren, die auf HPV positiv getestet wurden.

Von allen Teilnehmern an beiden Studien sprachen 35% der Patienten auf das Medikament an (ihre Tumoren schrumpften) . Von den 36 Patienten mit HPV-positiven Tumoren sprachen 39% der Patienten an, berichteten NCI-Forscher am 1. April auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) in Atlanta.

Vier der Antworten dauerten länger als 18 Monate, und elf von 15 Antworten waren noch in Bearbeitung, als die Daten analysiert wurden. Zwei Patienten zeigten nach der Behandlung keine erkennbaren Anzeichen von Krebs ( vollständige Reaktion ).

Das mediane Gesamtüberleben der 43 Patienten betrug 16,2 Monate. Dies "vergleiche sich sehr günstig" mit dem Überleben von 9 bis 11 Monaten, das bei Patienten mit HPV-bedingten Krebserkrankungen in früheren Studien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1 oder PD-L1 beobachtet wurde, sagte Dr. Julius Strauss vom NCI Center for Cancer Research (CCR ) , der die Ergebnisse der Studie in Atlanta präsentierte.

"Dieses Medikament ist ein vielversprechender Wirkstoff für Patienten mit HPV-bedingten Krebserkrankungen und kann diesen Patienten möglicherweise mehr als traditionelle Kontrollpunkttherapien zugute kommen", sagte Dr. Strauss.

Die Forscher sahen Reaktionen bei Patienten, deren Tumore mit einer Vielzahl karzinogener HPV-Typen infiziert waren, einschließlich HPV16 und HPV18, die für die meisten mit HPV in Zusammenhang stehenden Krebsarten verantwortlich sind. Patienten, die angesprochen haben, hatten verschiedene Arten von Krebs, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Gebärmutterhalskarzinom, Plattenepithelkarzinom und Plattenepithelkarzinome.

James Gulley, MD, Ph.D., der die Studie leitete und Direktor des Medical Oncology Service von CCR ist, merkte an, dass das Medikament „von den Patienten gut vertragen wurde“. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Hautausschläge und leichte Zahnfleischblutungen.

Targeting auf zwei Signalwege

Lang anhaltende Infektionen mit bestimmten HPV-Typen können Krebserkrankungen des Gebärmutterhalses, des Halses, des Anus, des Rektums, des Penis, der Vagina und der Vulva verursachen. Laut neueren Forschungsergebnissen zur Biologie von Krebserkrankungen, die mit HPV in Verbindung stehen, unterstützt Dr. Gulley die Strategie, sowohl auf PD-L1 als auch auf TGF-beta zu zielen.

Bei mit HPV in Zusammenhang stehenden Krebsarten wurden erhöhte PD-L1-Spiegel festgestellt. TGF-beta ist häufig in der Tumormikroumgebung von mit HPV in Verbindung stehenden Krebsarten (sowie einigen Krebsarten, die nicht mit HPV zusammenhängen) und kann beim Wachstum, beim Fortschreiten und bei der Ausbreitung von Tumoren eine Rolle spielen.

"TGF-beta scheint auch eine Rolle zu spielen, um zu verhindern, dass Immunzellen Tumore infiltrieren", sagte Dr. Gulley. Die Verringerung der Menge an TGF-beta in der Tumormikroumgebung könnte es Immunzellen ermöglichen, ihre Aufgaben zu erfüllen und Tumorzellen anzugreifen, fügte er hinzu.

Maura L. Gillison, MD, Ph.D., vom MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas, der die Studie während der AACR-Sitzung besprach, stimmte zu. "Es ist zu erwarten, dass das Targeting auf TGF-beta gegen HPV-bedingte Krebsarten wirken kann und die Wirkung der Hemmung eines Checkpoint-Proteins verstärken kann", sagte sie und stellte fest, dass die neuen Erkenntnisse diese Ansicht zu stützen scheinen.

Die Ergebnisse der Studie zum Gesamtüberleben seien "äußerst vielversprechend", fügte Dr. Gillison hinzu.

Eine derzeit laufende Phase-2-Studie testet das Medikament bei einer größeren Gruppe von Patienten mit HPV-bedingten Krebserkrankungen, einschließlich Patienten, die keine Immun-Checkpoint-Therapie erhalten haben oder während der Behandlung mit Checkpoint-Therapie Fortschritte erzielt haben, so Dr. Strauss.

Das Fusionsprotein wird auch bei Krebserkrankungen untersucht, die nicht mit HPV assoziiert sind. Beispielsweise ist ein Kopf-an-Kopf-Vergleich von Bintrafusp alfa und Pembrolizumab (Keytruda) als Erstbehandlung für einige Patienten mit Lungenkrebs im Gange. Das Medikament, das von EMD Serono entwickelt wurde, wird auch zur Behandlung anderer Krebsarten getestet, einschließlich kolorektalem und dreifach negativem Brustkrebs .

Testen eines neuen Medikaments bei HPV-Krebs

Bintrafusp alfa wurde seit 2015 weltweit in Phase-1-Studien bei fast 700 Patienten mit 10 verschiedenen Tumorarten eingesetzt, als die NCI-Forscher das Medikament erstmals testeten.

Zu den ersten Patienten, die auf das Medikament ansprachen, gehörten Personen mit HPV-bedingten Krebserkrankungen. Basierend auf dieser Beobachtung überprüften die NCI-Forscher die wissenschaftliche Literatur zu TGF-Beta- und HPV-assoziierten Krebserkrankungen.

"Wir wollten die Wissenschaft dahinter verstehen, was wir bei Patienten mit HPV-bedingten Krebserkrankungen sahen, die auf das Medikament reagierten", sagte Dr. Gulley. Die Forscher lernten unter anderem, dass die Expression von TGF-beta durch krebserregende Proteine in HPV wie E6 und E7 getrieben werden kann.

"Wenn TGF-beta exprimiert wird, kann das Protein mehrere schädliche Veränderungen im Immunsystem verursachen, z. B. die Aktivität von Immunzellen, die T-Zellen genannt werden, und ihre Infiltration in Tumoren verringern", sagte Dr. Gulley.

Als die Forscher in der auf der AACR-Sitzung vorgestellten Phase-1-Studie Serumproben von Patienten testeten, waren die TGF-beta-Spiegel nicht nachweisbar. "Grundsätzlich hatten Patienten, die die Behandlung erhielten, kein TGF-Beta in ihren Proben", sagte Dr. Gulley und stellte fest, dass das Medikament das Protein scheinbar einfängt und aus der Tumormikroumgebung entfernt.

"Dies ist das erste Fusionsprotein, das auf PD-L1 und TGF-beta abzielt und es in die Klinik schafft", fuhr Dr. Gulley fort. "Und viele Leute interessieren sich für den Ansatz."

Quelle: National Cancer Institute

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