Gezielte Therapie Cabozantinib verlangsamt das Fortschreiten von seltenem Nierenkrebs

Papillärer Nierenkrebs bildet sich in Zellen, die die Nierentubuli in der Niere auskleiden.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Die Ergebnisse einer neuen Studie haben die bislang effektivste Behandlungsoption für einige Menschen mit papillärem Nierenzellkarzinom (PRCC), einer seltenen Art von Nierenkrebs, ermittelt.

In der ersten abgeschlossenen randomisierten klinischen Studie für Menschen mit PRCC, die sich an anderer Stelle im Körper ausgebreitet hat (metastasiert), lebten Patienten, die das Zielmedikament Cabozantinib (Cabometyx) als erste Behandlung erhielten, durchschnittlich 9 Monate, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte .

Im Gegensatz dazu lebten Menschen, die Sunitinib (Sutent) , eine weitere gezielte Therapie, erhielten, etwa fünfeinhalb Monate, ohne dass ihre Krankheit fortschritt. Zwei andere zu Beginn der Studie getestete Medikamente – Crizotinib (Xalkori) und das experimentelle Medikament Savolitinib – waren nicht besser als Sunitinib darin, das Wachstum des Krebses zu verlangsamen oder zu stoppen.

Die Ergebnisse der von NCI gesponserten Studie mit dem Namen SWOG S1500 wurden am 13. Februar auf dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt und in The Lancet veröffentlicht .

Da Tumoren bei Menschen mit metastasiertem PRCC irgendwann bei jeder derzeit verfügbaren Therapie Fortschritte machen werden, werden Patienten während der Behandlung wahrscheinlich mehr als ein zielgerichtetes Medikament erhalten, erklärte Stephanie Berg, DO vom Loyola University Medical Center, die nicht an der Studie beteiligt war. Die Ergebnisse der Studie deuten jedoch darauf hin, dass Cabozantinib für die Erstbehandlung von metastasiertem PRCC vorerst „das Beste aus Ihrem Geld herausholen wird“, sagte Dr. Berg.

PRCC ist nicht nur eine seltene, sondern auch eine komplizierte Krankheit, sagte Dr. Ramaprasad Srinivasan vom NCI Center for Cancer Research, der ebenfalls nicht an der Studie teilnahm. Obwohl es nur einen Namen hat, handelt es sich tatsächlich um eine Sammlung von Krankheiten mit unterschiedlichen genetischen Veränderungen, fügte er hinzu.

Studien haben begonnen, das breite Spektrum dieser Ursachen aufzudecken und hoffentlich den Weg für individuellere Behandlungsansätze zu ebnen, erklärte Dr. Srinivasan. Durch die Anpassung der Behandlung an die molekularen Veränderungen, die den Krebs eines jeden Menschen antreiben, hofft er, dass wir in Zukunft „besser als 9 Monate progressionsfreies Überleben schaffen können“, sagte er.

Eine seltene Reihe von Krankheiten

Die meisten Nierenkrebsarten werden als klarzellig bezeichnet . Ab den 1990er Jahren entdeckten Wissenschaftler am NCI und anderswo viele der genetischen Veränderungen, die die Entwicklung von klarzelligem Nierenkrebs vorantreiben können. Gezielte Therapien, die die Auswirkungen dieser Veränderungen blockieren können, folgten schnell.

Aber ungefähr 15% der Menschen, bei denen Nierenkrebs diagnostiziert wurde, haben PRCC, das in einem anderen Typ von Nierenzellen beginnt. Bis vor kurzem wurde die molekulare Basis von PRCC nicht verstanden.

Jüngste Daten aus dem Krebsgenomatlas und anderen Forschungsanstrengungen haben jedoch gezeigt, dass einige Fälle von PRCC auf Veränderungen in einem Gen namens MET zurückzuführen sind . Das resultierende abnormale MET-Protein kann möglicherweise durch mehrere vorhandene Medikamente abgeschaltet werden.

Sunitinib, eine der ersten zielgerichteten Therapien, die sich als wirksam gegen klarzelligen Nierenkrebs erwiesen hat, wurde auch zur Behandlung von PRCC eingesetzt. Sunitinib verkleinert jedoch Tumore – oder verhindert deren Wachstum – bei weniger als einem Viertel der Menschen mit PRCC, erklärte Dr. Sumanta Pal vom Comprehensive Cancer Center der Stadt der Hoffnung, das die SWOG-Studie leitete.

Und bis heute wurde aufgrund der Seltenheit von PRCC keine randomisierte Studie abgeschlossen, in der andere Medikamente gegeneinander getestet wurden, erklärte er auf dem ASCO-Treffen.

Das SWOG-Team hat die S1500-Studie entwickelt, um mehrere Medikamente, die MET blockieren, mit Sunitinib bei Patienten mit metastasiertem PRCC zu vergleichen.

Cabozantinib zielt auf MET ab, hat aber auch eine doppelte Wirkung, indem es ein anderes Protein namens VEGF blockiert, das Tumore verwenden, um die Blutversorgung des Körpers zu entführen. Sowohl Crizotinib als auch Savolitinib zielen auf MET ab, nicht jedoch auf VEGF. Sunitinib blockiert VEGF, zielt jedoch nicht auf MET ab.

Eingrenzung möglicher Behandlungen

Die SWOG S1500-Studie wurde vom SWOG Cancer Research Network geleitet und über das National Clinical Trials Network (NCTN) von NCI durchgeführt, das vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) überwacht wird.

Über einen Zeitraum von fast vier Jahren nahmen Forscher an 65 Behandlungszentren in den USA und Kanada 147 Personen mit metastasiertem PRCC in die randomisierte Phase-2-Studie auf. Zu Beginn der Studie wies das Forscherteam zufällig Personen zu, die entweder Sunitinib oder einen von drei MET-Inhibitoren erhielten: Cabozantinib, Crizotinib oder Savolitinib.

Eine geplante frühe Analyse der Ergebnisse ergab, dass weder Crizotinib noch Savolitinib besser als Sunitinib waren, um die Zeit zu verlängern, in der Menschen ohne Fortschreiten ihrer Krankheit lebten, und diese Medikamente wurden aus der Studie gestrichen. Ab diesem Zeitpunkt erhielten neue Teilnehmer entweder Cabozantinib oder Sunitinib.

In der Cabozantinib-Gruppe schrumpften 23% der Teilnehmer während der Behandlung, verglichen mit 4% der Teilnehmer, die Sunitinib erhielten. Bei zwei von 44 Personen, die Cabozantinib erhielten (5%), verschwanden die Tumoren während der Behandlung vollständig, was als vollständige Remission bezeichnet wird. Bei Patienten, die mit einem der anderen Arzneimittel behandelt wurden, wurden keine vollständigen Reaktionen beobachtet.

Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse lebten Menschen, die Cabozantinib erhielten, im Median 9 Monate ohne Fortschreiten ihrer Krankheit, verglichen mit 5,6 Monaten bei Sunitinib. Da die Personen in der Studie eine weitere Behandlung erhalten konnten, sobald ihre Tumoren nicht mehr auf eines der Studienmedikamente ansprachen, konnte nicht festgestellt werden, ob es einen Unterschied in der Gesamtlebensdauer zwischen denjenigen gab, die Cabozantinib oder Sunitinib erhielten, Dr. Pal bei der Sitzung berichtet.

Bei den meisten Patienten, die mit einem der beiden Medikamente behandelt wurden, trat mindestens eine schwerwiegende Nebenwirkung auf, wobei Bluthochdruck bei beiden am häufigsten auftrat. Etwa ein Viertel der Menschen in beiden Gruppen brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Person in der Cabozantinib-Gruppe starb innerhalb von 30 Tagen nach ihrer letzten Medikamentendosis an einem Blutgerinnsel.

Weitere Personalisierung erforderlich

Derzeit sind keine Medikamente von der Food and Drug Administration speziell für PRCC zugelassen, erklärte Dr. Srinivasan. Angesichts des Mangels an wirksamen Optionen wird Cabozantinib bereits häufig für diesen seltenen Krebs eingesetzt, "aber diese Daten formalisieren und unterstützen diese Praxis stärker", sagte er.

Das Verständnis der Vielzahl genetischer Veränderungen, die PRCC antreiben, wird für die künftige Entwicklung personalisierterer Arzneimittelkombinationen – einschließlich gezielter Arzneimittel und Immuntherapien – von entscheidender Bedeutung sein, fügte er hinzu.

Beispielsweise stellte sein Team kürzlich fest, dass Menschen mit einem bekannten Subtyp des erblichen PRCC stark auf die Behandlung mit den Medikamenten Bevacizumab (Avastin) und Erlotinib (Tarceva) ansprechen, die auf Veränderungen abzielen, die für diesen Subtyp spezifisch sind. In dieser kleinen klinischen Studie lebten diese Patienten im Median fast 2 Jahre, ohne dass ihre Krankheit fortschritt.

Während in der S1500-Studie drei MET-Inhibitoren getestet wurden, konnten die Forscher nicht testen, ob alle Teilnehmer tatsächlich Tumoren hatten, die von MET getrieben wurden. Die Verwendung molekularer Tests zur Auswahl von Patienten für die Behandlung könnte zu besseren Ergebnissen mit den MET-Inhibitoren geführt haben, schrieben sie in The Lancet .

Wissenschaftler, die PRCC untersuchen, waren besonders überrascht, dass Savolitinib – ein starker MET-Hemmer – in dieser oder einer anderen Studie, die Anfang 2019 abgebrochen wurde, nicht wirksam war, erklärte Dr. Berg. Forscher planen zu untersuchen, ob Patienten, deren Tumoren andere molekulare Marker aufweisen , von Savolitinib profitieren würden, sagte sie.

„Solche Beispiele sind der Grund, warum ich Biomarker- Tests denke   wird eine große Rolle spielen, wenn wir diese Art von Studien [in PRCC] vorantreiben “, sagte Dr. Srinivasan. "Wir sind noch nicht da, aber ich denke, das ist die Richtung, in die wir gehen sollten."

Angesichts der Seltenheit der Krankheit empfiehlt er vorerst, dass neu diagnostizierte Personen, wann immer möglich, eine Überweisung erhalten, um mit einem Nierenkrebsspezialisten zusammenzuarbeiten.

"Wenn Sie mit einer seltenen Form von Krebs zu tun haben, brauchen Sie einen Experten", sagte er. "Die Menschen brauchen jemanden [der eine Diskussion führen kann] über die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten, die es gibt, und was für sie am besten sein könnte."

Quelle: National Cancer Institute

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