Gezielte Behandlung seltener Krebserkrankungen des Verdauungstrakts kann das Überleben verlängern

In einer frühen Phase der klinischen Studie verbesserte eine Wirkstoffkombination, die auf Tumore mit einer spezifischen genetischen Mutation abzielt, die Ergebnisse bei Patienten mit seltenen gastrointestinalen (GI) Krebserkrankungen, die die Mutation aufweisen.

Die Kombination Dabrafenib (Tafinlar) plus Trametinib (Mekinist) schrumpfte Tumoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs und Adenokarzinom des Dünndarms. Es gibt nur wenige wirksame Behandlungen für beide Krebsarten, und das Langzeitüberleben ist schlecht, insbesondere bei Patienten mit Gallengangskrebs.

Die 36 Patienten in der Studie hatten alle eine spezifische genetische Mutation im BRAF- Gen, BRAF V600E genannt. Die Mutation findet sich in etwa 15% der Gallengangskarzinome und Adenokarzinome des Dünndarms, sagte einer der leitenden Ermittler der Studie, Zev Wainberg, MD, des gastrointestinalen Onkologieprogramms an der UCLA.

Dabrafenib blockiert das BRAF-Protein, und Trametinib hemmt MEK, ein Molekül, das sich im gleichen Zellsignalweg befindet wie BRAF. Die Medikamente werden bereits gemeinsam in der Klinik eingesetzt, da sie von der Food and Drug Administration (FDA) für die Kombination von Patienten mit Melanom, anaplastischem Schilddrüsenkrebs und nichtkleinzelligem Lungenkrebs zugelassen wurden, deren Tumoren BRAF aufweisen V600E-Mutation.

Die Ergebnisse der Studie wurden am 16. November auf einem Symposium zu molekularen Zielen und Krebstherapeutika präsentiert, das von der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs, NCI, und der American Association for Cancer Research gesponsert wurde. Die Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht.

In Anbetracht der Tatsache, dass bei Patienten, bei denen Gallengangskrebs diagnostiziert wurde, "sehr schlechte Prognosen" und eingeschränkte therapeutische Optionen bestehen, sagte Dr. Wainberg, "die Ergebnisse sind sehr überzeugend."

Vielversprechende Erkenntnisse für den Gallengangskrebs

Derzeit ist die First-Line-Therapie bei Gallengangskrebs eine Kombination der Chemotherapeutika Cisplatin und Gemcitabin. Es gibt keine Standardtherapie für Patienten, deren Krebserkrankungen nach der Erstbehandlung fortschreiten, wobei die meisten Second-Line-Therapien in der Regel wenig oder gar keine Wirkung zeigen.

Diese internationale Phase-2-Studie, genannt ROAR , konzentriert sich nicht auf einen bestimmten Krebstyp. Es handelt sich vielmehr um eine „Korbstudie“, erklärte Dr. Wainberg, die neun seltene Tumortypen umfasst, bei denen alle Patienten die gleiche molekulare Veränderung aufweisen.

In die Studie wurden Patienten aufgenommen, deren Krankheit bereits mit Standardbehandlungen fortgeschritten war. Auf dem Symposium berichtete er, dass 13 der 32 auswertbaren Patienten mit Gallengangskarzinom und 2 der 3 Patienten mit Adenokarzinom des Dünndarms eine ausreichende Reduktion ihrer Tumoren erlebt hatten, um sie als Tumorreaktion einzustufen.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallenkrebs wie denen, die an der Studie teilnehmen, wird normalerweise erwartet, dass sie einige Monate überleben. Diejenigen, die an der Studie teilnahmen, überlebten jedoch einen Mittelwert von 12 Monaten.

Die häufigsten Nebenwirkungen der Patienten in der Studie waren Müdigkeit, geringgradiges Fieber und Blutbildveränderungen, berichtete er.

Eine zunehmende Anzahl potenzieller molekularer Ziele für den Gallengangskrebs

An der Studie nahmen Forscher von Universitäten, medizinischen Einrichtungen und Pharmaunternehmen in acht Ländern Europas sowie in den USA teil. Die Studie sollte den FDA-Zulassungsprozess beschleunigen, obwohl relativ wenige Patienten für diese seltenen Tumoren mit BRAF- Mutationen in die Studie aufgenommen werden könnten, sagte Dr. Wainberg. Er zielte darauf ab, die Wirksamkeit bei relativ kleinen Patientengruppen zu zeigen, wobei die Toxizität in der gesamten Gruppe berücksichtigt wurde.

"Die Antwortrate, die sie beschreiben, ist sicherlich sehr ermutigend", kommentierte Tim Greten, Leiter der Abteilung für Magen-Darm-Tumore des NCI Center for Cancer Research . Er stellte fest, dass andere genetische Merkmale, die in einigen Fällen von Gallengangskrebs gefunden wurden – Mutationen in den IDH1- und IDH2- Genen und das FGFR- Fusionsgen – auch als mögliche molekulare Ziele für die Behandlung untersucht werden, wobei klinische Studien in verschiedenen Stadien laufen.

"Diese Studie ergänzt unser Wissen und bekräftigt, dass Patienten mit Gallengangskrebs ihre Tumoren sequenziert oder auf molekulare Veränderungen untersucht werden sollten", sagte Dr. Greten. "Diese Arbeit fügt eine molekulare Veränderung hinzu, auf die wir möglicherweise therapeutisch zielen können."

Drs. Wainberg und Greten zögerten, abschließend über die Ergebnisse des Adenokarzinoms des Dünndarms zu sprechen, angesichts der sehr geringen Anzahl von Patienten mit diesem Krebs, die in die Studie aufgenommen wurden. Dr. Wainberg sagte, die Studie habe versucht, mindestens 10 Patienten für jeden untersuchten seltenen Krebs zu rekrutieren, aber die Ermittler seien nur in der Lage, drei Patienten mit Dünndarmkrebs einzuschreiben.

Targeting von BRAF über Krebsarten hinweg

Die BRAF- V600E-Mutation führt zur Substitution einer Aminosäure durch eine andere im BRAF-Protein. Diese Änderung bewirkt, dass das Protein hyperaktiv wird, was zu einer übermäßigen Signalübertragung durch MEK und andere Proteine führt und ein unreguliertes Zellwachstum verursacht. Die V600E-Mutation macht 90% der in Krebszellen gefundenen BRAF- Mutationen aus .

Frühere Forschungen, insbesondere beim Melanom, haben gezeigt, dass die gleichzeitige Hemmung von MEK und verändertem BRAF wirksamer ist als die Hemmung beider.

"Bei einer Reihe von Krebsarten hat sich die Kombination bereits als besser als der BRAF-Inhibitor mit einem einzigen Wirkstoff erwiesen", sagte Dr. Wainberg. Die Kombinationstherapie könne auch dazu beitragen, zu verhindern, dass Tumoren Resistenzen entwickeln , fügte er hinzu.

Für vier der neun Patientengruppen (Kohorten) der Studie wurden vielversprechende Ergebnisse erzielt. Die FDA-Zulassung der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib zur Behandlung von anaplastischem Schilddrüsenkrebs beruhte auf den Ergebnissen dieser Studie. Die Gruppe präsentierte mit dieser Kombination auf dem Treffen der American Society of Hematology Anfang Dezember auch vielversprechende Ergebnisse für die Behandlung von Leukämie bei Haarzellen. (Siehe den Kasten unten.)

"Was ich hoffe, dass sich aus diesen Befunden ergibt, und was meiner Meinung nach von den Daten unterstützt wird, ist, dass Patienten zu jedem Zeitpunkt überprüft werden können, ob sie die BRAF- Mutation haben", sagte Dr. Wainberg. "Wenn dies der Fall ist, sollte die Verwendung dieser Medikamente in Betracht gezogen werden."

ROAR-Studie scheint die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib auch für einige Patienten mit Haarzell- Leukämie (HCL) eine vielversprechende Option zu sein.

Die BRAF- V600E-Mutation tritt bei mehr als 90% der Patienten mit HCL auf. Auf dem Treffen der American Society of Hematology Anfang Dezember berichteten Studienforscher über Ergebnisse von 41 Patienten mit fortgeschrittener HCL mit der Mutation BRAF V600E, deren Krebs nicht auf die Erstlinienbehandlung ansprach oder die nach zwei oder mehr Behandlungslinien einen Rückfall erlitten hatten. Insgesamt sprachen 78% der Patienten auf die Behandlung an, viele mit vollständiger Reaktion .

Die Wirkstoffkombination wurde im Allgemeinen gut vertragen, berichteten die Forscher, obwohl fünf Patienten die Therapie abbrachen und etwa die Hälfte der Patienten die Dosis herabgesetzt oder ihre Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen vorübergehend unterbrochen hatte.

Quelle: National Cancer Institute