Fettzellen können die Wirksamkeit der Chemotherapie beeinträchtigen
In einer neuen Studie haben Forscher gezeigt, dass Fettzellen zwei häufig verwendete Chemotherapeutika absorbieren und chemisch in weniger toxische Formen aufspalten können, wodurch möglicherweise die Wirksamkeit der Medikamente verringert wird.
Die teils von NCI unterstützten Untersucher fanden auch heraus, dass Fettzellen ein anderes Chemotherapeutikum absorbieren, aber nicht abbauen können.
Durch Absorption und Abbau der Wirkstoffe können die Fettzellen die Wirkstoffe aus der unmittelbaren Umgebung um die Tumorzellen im Knochenmark oder in anderen Bereichen des Körpers entfernen, in denen reichlich Fettzellen vorhanden sind. Dieser Befund könnte erklären, warum Fettleibigkeit mit schlechteren Ergebnissen bei verschiedenen Krebsarten zusammenhängt, schrieben die Autoren der Studie am 8. November in Molecular Cancer Research .
"Dies ist eine wichtige Arbeit, die ein neues Licht auf einen Mechanismus wirft, durch den Fettleibigkeit und Fettzellen eine schlechtere Prognose für [einige] Krebsarten hervorrufen können", sagte Dr. Nathan Berger vom Case Comprehensive Cancer Center der Case Western Reserve University nicht an der Forschung beteiligt.
Die neue Studie liefert auch „meines Wissens den ersten Beweis dafür, dass Fettzellen ein therapeutisches Medikament metabolisieren und inaktivieren“, sagte der leitende Forscher Dr. Steven Mittelman, ein pädiatrischer Endokrinologe am UCLA Mattel Children's Hospital.
Untersuchung der Grundlage aller Rückfallraten bei adipösen Kindern
"Diese Arbeit begann mit der Beobachtung, dass Kinder, die bei der Diagnose einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) übergewichtig sind, eine etwa 50% höhere Rückfallrate aufweisen als nicht übergewichtige Kinder", sagte Dr. Mittelman. Fettleibigkeit ist auch mit schlechteren Ergebnissen bei Brust-, Dickdarm-, Eierstock- und Prostatakrebs verbunden.
"Viele Krebserkrankungen treten in einem Bereich [des Körpers] auf, in dem viele Fettzellen vorhanden sind", stellte Dr. Mittelman fest. „Das Knochenmark, in dem Leukämie gerne lebt, enthält viele Fettzellen. Der Dickdarm ist von viel viszeralem Fett umgeben, und Brustkrebs ist von Fettgewebe in der Brust umgeben. “
Frühere Arbeiten von Dr. Mittelman und seinen Kollegen zeigten, dass Fettzellen die Reaktion von Leukämiezellen auf verschiedene Chemotherapeutika, einschließlich Daunorubicin , in einer Weise beeinträchtigen, die nicht vom Kontakt zwischen Zellen abhängt.
In der neuesten Studie führte das Team eine Reihe von Laborexperimenten durch, um die Details zu verstehen, wie Fettzellen die Wirksamkeit der Chemotherapie verringern könnten.
Dazu züchteten sie zuerst humane ALL-Zelllinien zusammen mit entweder Fettzellen oder Fibroblasten (eine Art Bindegewebszelle) und behandelten die Zellen mit Daunorubicin. Sie fanden heraus, dass in Gegenwart von Fettzellen, jedoch nicht von Fibroblasten, die Anreicherung von Daunorubicin in den Leukämiezellen deutlich verringert war.
Weitere Experimente ergaben, dass die Fettzellen Daunorubicin absorbierten und es in eine weniger toxische Form zerlegten. Und ALLE Zellen, die in Zellkulturmedium (Flüssigkeit zum Züchten von Zellen) gezüchtet wurden, das mit Fettzellen vorinkubiert worden war, überlebten und vermehrten sich besser als ALLE Zellen, die in mit Fibroblasten oder ohne andere Zelltypen vorinkubiertem Medium gezüchtet worden waren.
Das Team zeigte auch, dass Proben von intaktem Fettgewebe von Krebspatienten Daunorubicin absorbieren und inaktivieren können. In vorläufigen Studien an Mäusen fanden die Forscher Hinweise darauf, dass Fettgewebe die gleiche Wirkung auf das Medikament bei lebenden Tieren hat.
Fettzellen absorbierten auch Doxorubicin , ein Chemotherapeutikum, das chemisch mit Daunorubicin verwandt ist, und ein drittes Chemotherapeutikum, Mitoxantron . Die Fettzellen spalteten auch einen Teil des Doxorubicins in eine weniger aktive Form auf, jedoch in geringerem Maße als dies bei Daunorubicin der Fall war. Sie haben das Mitoxantron überhaupt nicht abgebaut.
Schließlich fand das Team Hinweise darauf, dass menschliche Fettzellen in hohem Maße mehrere Enzyme produzieren, die Anthracycline wie Daunorubicin und Doxorubicin abbauen können, die in Behandlungsplänen für eine Vielzahl von Krebsarten verwendet werden. Und sie entdeckten einige dieser Enzyme in Fettzellen aus dem Knochenmark von Kindern, die wegen ALL behandelt wurden.
Chemotherapeutika aus der Mikroumgebung entfernen
Frühere Studien haben im Allgemeinen keine Unterschiede zwischen normalgewichtigen und fettleibigen Menschen in der Art und Weise gezeigt, wie der Körper mit Arzneimitteln wie Daunorubicin umgeht. Diese Studien haben sich jedoch nur mit den Drogenspiegeln im Blut befasst, erklärte Dr. Mittelman.
"Dr. Mittelmans Team hat gezeigt, dass die Anzahl der Fettzellen in der Tumormikroumgebung einen Unterschied machen kann", sagte Dr. Berger.
Wie die Autoren der Studie geschrieben haben, könnte die Fähigkeit von Fettzellen, bestimmte Krebsmedikamente zu absorbieren und sogar abzubauen, die Konzentration von Wirkstoffen in fettzellreichen Tumormikroumgebungen verringern und möglicherweise zur Entstehung von arzneimittelresistenten Tumorzellen beitragen.
Mit Unterstützung des NCI werden Dr. Mittelman und seine Kollegen Studien durchführen, um diese ersten Ergebnisse zu unterstützen und zu erweitern. Sie planen die Entwicklung einer Methode zur Messung der Wirkstoffkonzentration in der Tumormikroumgebung einer lebenden Person oder Maus, um die Auswirkungen von Fettzellen in der Nähe beurteilen zu können. "Dann können wir Strategien testen, um die Auswirkungen von Fettzellen auf die Medikamente zu überwinden."
"Wir müssen wissen, wie wir übergewichtigen Kindern oder übergewichtigen Patienten im Allgemeinen die beste Chemotherapie anbieten können", fuhr er fort. Das könnte bedeuten, dass die Medikamente öfter oder in höheren Dosen verabreicht werden, dass Medikamente entwickelt werden, die gegenüber den Enzymen in Fettzellen resistent sind, oder dass Therapien entwickelt werden, die diese Enzyme blockieren, sagte er.
Dr. Berger sagte in der Tat: "Es ist eine der nächsten Hürden und ein wichtiger Bereich für die zukünftige Forschung, herauszufinden, wie man [diese Ergebnisse] klinisch nutzt."
Ob andere Arten der Chemotherapie das gleiche Schicksal erleiden wie die in dieser Studie untersuchten Medikamente, ist unklar, sagte Dr. unten durch Fettzellen. "
Quelle: National Cancer Institute
