Fettleibigkeit kann Tumoren helfen, zu überleben und zu wachsen, Mausstudie schlägt

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Übergewicht verändert viele Prozesse im Körper, von der Verwendung von Zucker bis zur Funktionsweise des Herzens. Laut einer neuen Studie, die größtenteils an Mäusen durchgeführt wurde, kann es auch die Beziehung zwischen Krebszellen und nahe gelegenen Immunzellen so verändern, dass Tumore überleben und wachsen können.

Immunzellen, sogenannte T-Zellen, helfen dem Körper, Infektionen abzuwehren, und können in einigen Fällen Krebszellen erkennen und abtöten. Viele Immuntherapien für den Krebs Arbeit durch die Potenz von T – Zellen steigern, insbesondere ein Subtyp genannt CD8 + T – Zellen, die die primäre Krebszelle sind – zu töten T – Zellen.

Aber Fettleibigkeit kann diese T-Zellen weniger leistungsfähig machen. Die neue Forschung zeigte, dass Zellen innerhalb und um Tumore bei adipösen Mäusen drastische Veränderungen in ihrem Stoffwechsel (der Art und Weise, wie sie Energie erzeugen und verbrauchen) aufwiesen. Diese Veränderungen führten dazu, dass CD8 + T-Zellen weitgehend aus dem Tumor ausgeschlossen wurden – und im Tumor nicht mehr funktionieren konnten -, während die Tumorzellen gedieh.

Ein ähnliches Phänomen schien in vielen Proben von Tumorgewebe von Menschen mit schwerer Adipositas zu wirken, berichteten die Forscher am 23. Dezember 2020 in Cell .

„Die Krebsimmuntherapie hat das Gesicht der Krebsbehandlung wirklich verändert, funktioniert jedoch nur bei einer Untergruppe von Patienten. Wir müssen verstehen, warum einige Menschen antworten und andere nicht “, sagte Dr. Arlene Sharpe von der Harvard University, die die Studie zusammen mit Dr. Marcia Haigis, ebenfalls aus Harvard, leitete.

"Menschen mit Krebs sind vielfältig", sagte Dr. Haigis. „Das Alter, die Körpermasse, der Stoffwechsel und die Fitness sind unterschiedlich. Diese Studie war wirklich unser erster Schritt, um zu verstehen, wie sich Fettleibigkeit auf Immunzellen in der Tumormikroumgebung auswirkt. “

Es ist zwar noch zu früh, um zu verstehen, wie sich Veränderungen im Stoffwechsel in der Tumormikroumgebung auf Krebstherapien auswirken können, aber es zeigt ein Phänomen auf, das weitere Untersuchungen erfordert, fügte sie hinzu.

Ein metabolisches Tauziehen

Das Verständnis der Wissenschaftler über die Rolle von Fettzellen im menschlichen Körper wurde in den 1990er Jahren durch die Entdeckung eines Hormons namens Leptin verbessert, erklärte Kristine Willis, Ph.D., von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , die nicht an der Studie beteiligt war . Bis dahin galt Fett größtenteils als passives Speichergewebe, das überschüssige Nährstoffe enthielt, die der Körper später verwenden konnte.

Es wurde jedoch festgestellt, dass Leptin, das von Fettzellen produziert wird, den Appetit und das Körpergewicht aktiv beeinflusst. Seitdem sagte Dr. Willis: "Wir haben festgestellt, dass Fett alle Arten von chemischen Substanzen absondert, die als Signalmoleküle wirken." Signalmoleküle sind Moleküle in einer Zelle, die zusammenarbeiten, um Zellfunktionen zu steuern oder mit anderen Zellen im Körper zu kommunizieren.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Fettleibigkeit Tumorzellen direkt beeinflussen kann, einschließlich der Art und Weise, wie einige Hormone mit ihnen kommunizieren. Wie sich Fettleibigkeit auf die Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Immunzellen auswirkt, ist ein relativ neues Untersuchungsgebiet.

Es ist bekannt, dass schnell wachsende Tumorzellen einen hohen Nährstoffgehalt verbrauchen, was möglicherweise den Brennstoff einschränken kann, der anderen nahe gelegenen Zellen zur Verfügung steht. "Wir wollten verstehen, ob es zwischen der CD8 + T-Zelle und der Tumorzelle ein metabolisches Tauziehen geben würde, wenn Sie so wollen", erklärte Dr. Sharpe.

Das Forschungsteam fütterte Mäuse zunächst bis zu 10 Wochen lang mit einer fettreichen Diät, bis die Mäuse genug Gewicht zugenommen hatten, um als fettleibig zu gelten. Dann implantierten sie Darmkrebszellen sowohl in fettleibige Mäuse als auch in Mäuse mit normalem Gewicht. Die für die Experimente verwendeten Zellen produzieren normalerweise Tumore in Mäusen, die leicht von Immunzellen infiltriert werden können.

Tumoren bei fettleibigen Mäusen wuchsen schneller als Tumoren bei normalgewichtigen Mäusen. Als die Forscher die Immunzellen in und um die Tumoren untersuchten, fanden sie weniger T-Zellen in den Tumoren fettleibiger Mäuse. Die T-Zellen, die es in die Tumoren schafften, zeigten Anzeichen dafür, dass sie nicht normal funktionierten.

T-Zellen an anderen Stellen im Körper schienen jedoch normal zu sein. Als das Team einige Experimente mit anderen Krebsarten wiederholte, stellte es bei einigen, aber nicht allen Krebsmodellen einen ähnlichen Verlust der T-Zell-Funktion fest.

Da Tumorzellen und Immunzellen viele der gleichen Brennstoffquellen im Körper – und im Tumor selbst – verwenden, analysierten die Forscher das Stoffwechselverhalten verschiedener Zellen in der Tumormikroumgebung bei adipösen Mäusen.

Sie fanden heraus, dass Tumorzellen ihren Stoffwechsel veränderten, um überschüssige Fettsäuren um sie herum abzusaugen. Im Gegensatz dazu haben Immunzellen keine ähnlichen Veränderungen vorgenommen, so dass sie ohne die Nährstoffe auskamen, die sie für ihre Arbeit benötigten.

Obwohl sich die aktuelle Studie speziell mit dem Stoffwechsel befasste, könnte Fettleibigkeit neben der Veränderung der Art und Weise, wie Tumorzellen Nährstoffe verwenden, andere Auswirkungen haben, erklärte Dr. Willis. Beispielsweise können Fettsäuren auch als Signalmoleküle dienen. "Während Fettsäuren eine Brennstoffquelle für den Tumor sind, können sie gleichzeitig [auch] einer benachbarten Immunzelle so etwas wie" aufhören, sich zu vermehren "sagen", sagte sie.

Herunterfahren des Tumorzellstoffwechsels

Die Forscher fragten sich dann: Könnte eine Störung der Fähigkeit von Tumorzellen, Fettsäuren zu konsumieren, das Tumorwachstum verlangsamen? Um die Idee zu testen, entwickelten sie Tumorzellen, um ein Protein namens PHD3 zu überproduzieren, das die Fähigkeit einer Zelle verlangsamt, Fettsäuren aufzunehmen.

Bei Injektion in fettleibige Mäuse entwickelten sich die Tumorzellen mit zusätzlichem PHD3 zu Tumoren, die weniger Fett verbrauchten als Tumoren, die sich aus unveränderten Zellen entwickelten.

Darüber hinaus infiltrierten Immunzellen viel häufiger die PHD3- überexprimierenden Tumoren und schienen normal zu funktionieren.

Um festzustellen, ob ähnliche Veränderungen im T-Zell-Metabolismus in der Mikroumgebung menschlicher Tumoren gefunden werden konnten, untersuchten die Forscher Daten von Patienten mit Darmkrebs aus dem Krebsgenomatlas (TCGA). Sie fanden heraus, dass Anzeichen von gesunden T-Zellen in Tumoren von stark adipösen Patienten reduziert waren.

Und bei fünf von sechs von den Forschern untersuchten Krebsarten aus TCGA war die Wahrscheinlichkeit einer geringeren Expression von Tumoren geringer, die als „kalte“ Tumoren angesehen wurden, dh Tumoren, die von Immunzellen nicht erkannt wurden (und wahrscheinlich nicht auf Immuntherapie ansprechen) von PHD3.

Es ist zwar noch zu früh, um zu wissen, ob eine Behandlung, die PHD3 in Krebszellen moduliert, therapeutisch eingesetzt werden kann. „Es wäre interessant, andere Ziele zu identifizieren, die diesen Push-Pull-Effekt beeinflussen, da Sie im Idealfall die Tumoren der Kraftstoffe und aushungern möchten [gleichzeitig] T-Zellen aktivieren, die die Tumorzellen abtöten “, sagte Dr. Haigis.

Kratzen an der Oberfläche einer komplexen Beziehung

Viele zusätzliche Faktoren könnten eine Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen T-Zellen und Tumorzellen spielen, erklärte Dr. Willis. Alles, von der Nahrung, die Menschen essen, bis zum Bakterien-Make-up oder Mikrobiom in ihrem Darm und anderen Körperteilen kann diese Wechselwirkungen beeinflussen.

"Und es gibt viele andere Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung", die diese Studie nicht untersuchte, sagte Dr. Sharpe.

Darüber hinaus dürften die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf diese Mikroumgebung zwischen Krebsarten und sogar zwischen Menschen mit derselben Krebsart unterschiedlich sein, erklärte sie. Zum Beispiel haben einige Studien vorgeschlagen, dass Fettleibigkeit die Immuntherapie für einige Krebsarten – wie Nierenkrebs – weniger wirksam machen kann. Andere Studien haben jedoch herausgefunden, dass Menschen mit Melanom möglicherweise mehr und nicht weniger auf einen Immun-Checkpoint-Hemmer reagieren, wenn sie übergewichtig sind.

"Diese [Studie] kratzt wirklich nur an der Oberfläche eines sehr wichtigen Aspekts der Krebsbiologie", sagte Dr. Willis. Es unterstreicht die Bedeutung eines systembiologischen Ansatzes für die Krebsforschung: nicht nur ein einzelnes Element im Körper zu untersuchen, sondern auch zu untersuchen, wie alle Elemente miteinander interagieren, sagte sie.

Quelle: National Cancer Institute