FDA genehmigt Belumosudil zur Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit

Menschen mit chronischer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), einer häufigen Komplikation bei Knochenmark- und Stammzelltransplantationen, steht jetzt eine neue Behandlungsoption zur Verfügung. Am 16. Juli hat die Food and Drug Administration (FDA) Belumosudil (Rezurock) für Personen ab 12 Jahren zugelassen, die bereits mindestens zwei andere Therapien gegen die Krankheit ausprobiert haben.

Die Zulassung basiert teilweise auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-2-Studie mit 65 Patienten mit chronischer GvHD, die nach einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation in Remission von Krebs waren. Drei Viertel dieser Patienten sprachen auf Belumosudil an, was bedeutet, dass sich ihre GvHD-Symptome verbesserten.

Obwohl die Standardbehandlung für chronische GvHD – hohe Dosen eines Steroids wie Prednison – bei etwa der Hälfte der Patienten funktioniert, verursacht sie viele toxische Nebenwirkungen, die ihre langfristige Anwendung einschränken. Und obwohl es mehr als 30 andere Behandlungsoptionen gibt, ist nur eine von der FDA für chronische GvHD zugelassen, und es gibt keine Möglichkeit zu wissen, welche für eine Person am besten geeignet ist.

„Während des größten Teils der Transplantationsgeschichte haben wir Medikamente eingenommen, die für andere Zwecke entwickelt wurden, sie bei [Patienten mit chronischer GvHD] verabreicht und überprüft, ob sie wirken“, sagte Studienforscherin Stephanie Lee, MD, MPH, von Fred Hutchinson-Krebsforschungszentrum.

„Dies ist das erste Mal in der Geschichte, dass [ein Medikament] von Tierversuchen bis zur klinischen Anwendung als Therapie für chronische GvHD entwickelt wurde“, fügte Studienprüfer Steven Pavletic, MD, vom Immundefizienz-Zelltherapieprogramm im NCI Center for . hinzu Krebsforschung.

Chronische Graft-versus-Host-Krankheit

GvHD tritt auf, wenn transplantierte Immunzellen (das Transplantat) den Körper des Empfängers (den Wirt) angreifen. Die Krankheit kann fast jedes Organ betreffen und viele schmerzhafte und schwächende Symptome verursachen.

GvHD ist für Menschen mit Blutkrebs besorgniserregend, da Knochenmark- und Stammzelltransplantationen zu den Standardbehandlungen für Blutkrebs gehören.

„Als die Techniken [für Stammzelltransplantationen] sicherer wurden und die Patienten länger lebten, wurde dieser späte Effekt zu einem großen Problem“, erklärte Dr. Pavletic. „Diese Patienten sind von Krebs geheilt und leiden jetzt an einer neuen Autoimmunerkrankung , die sie von Kopf bis Fuß betrifft.“

Die Krankheit kann sich schnell (akute GvHD) oder langsam (chronische GvHD) entwickeln. Eine chronische GvHD entwickelt sich in der Regel innerhalb von 12 Monaten nach der Transplantation und kann, wenn überhaupt, 3 bis 5 Jahre dauern. Etwa 5.000 Menschen in den Vereinigten Staaten entwickeln jedes Jahr eine chronische GvHD.

Häufige Symptome einer chronischen GvHD sind Hautverdickung oder Hautausschläge, trockener Mund und wunde Stellen im Mund, trockene Augen, Gelenksteife, Lungenerkrankungen und wiederkehrende Infektionen. In einigen Fällen kann eine schwere chronische GvHD sogar zum Tod führen.

Klinische Studie von Belumosudil

Die klinische Studie , die zur FDA-Zulassung führte, umfasste 65 Teilnehmer, die Belumosudil einmal täglich als Pille einnahmen. Das Medikament wirkt, indem es die Aktivität von Immunzellen hemmt und die Bildung von Narbengewebe verhindert – ein weiteres Kennzeichen der GvHD. Die Studie wurde von Kadmon Pharmaceuticals unterstützt, dem Hersteller von Belumosudil.

Zu Beginn der Studie hatten 46 Teilnehmer (71 %) eine als schwer eingestufte chronische GvHD. Die meisten Teilnehmer hatten zuvor drei oder mehr Behandlungen gegen die Krankheit erhalten.

Das Forschungsteam bewertete die Symptome jedes Patienten im Laufe der Zeit anhand von Richtlinien, die von Dr. Pavletic und anderen im Jahr 2014 erstellt wurden . Die Symptome werden in acht Organen untersucht, die am häufigsten von chronischer GvHD betroffen sind, nämlich Augen, Mund, Haut, Gelenke, Leber, Darm, Lunge und Bindegewebe (Faszien).

Bei 4 Personen (6 %) heilte Belumosudil die Krankheitssymptome in allen acht Organen vollständig ab. Bei 45 anderen (69 %) verbesserte die Behandlung die Symptome teilweise, d. h. es gab eine signifikante Verbesserung in mindestens einem Organ und keine Verschlechterung der Symptome in anderen Organen.

Diese Verbesserungen hielten im Median 50 Wochen an, und weniger als die Hälfte derjenigen, die auf Belumosudil ansprachen, benötigten zusätzliche Behandlungen. Darüber hinaus beendeten 20 % der Teilnehmer die Einnahme von Steroiden gegen chronische GvHD und 65 % konnten kleinere Dosen einnehmen.

Auf der ganzen Linie sahen die Forscher Verbesserungen in jedem von ihnen untersuchten Organ, einschließlich schwer zu behandelnder Organe wie Lunge und Haut. Die Krankheit kann in einigen Organen irreversible Veränderungen verursachen, daher ist es schwierig, die Symptome in diesen Organen zu beheben, erklärten die Forscher in einem am 15. Juli in Blood veröffentlichten Studienbericht.

In einer früheren Studie zu Belumosudil fanden Dr. Lee und ihre Kollegen außerdem heraus, dass die Hälfte der Studienteilnehmer eine Verbesserung der Lebensqualität erfahren hat . „Für eine chronische Krankheit wie diese ist [die Lebensqualität] groß. Patienten [mit chronischer GvHD] leiden jeden Tag darunter“, sagte Dr. Lee.

Ein weiterer Vorteil von Belumosudil, sagte Dr. Lee, ist, dass es mit den meisten anderen Medikamenten sicher einzunehmen zu sein scheint. Das sei „hilfreich, weil unsere Patienten viele verschiedene Arten von Medikamenten einnehmen, und manchmal hindern uns diese [Drogen-]Interaktionen daran, andere Medikamente zu verwenden“, um chronische GvHD zu behandeln, sagte sie.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den beiden klinischen Studien mit Belumosudil beobachtet wurden, waren Infektionen, Energiemangel, Übelkeit und Durchfall. Einige Teilnehmer brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen entweder vorübergehend (29 %) oder dauerhaft (18 %) ab. Eine Person starb an Organversagen und Infektion, es war jedoch unklar, ob dies mit der Behandlung zusammenhing.

Die Auswirkungen der GvHD-Konsensrichtlinien

Vor fast zwei Jahrzehnten „hatte die Gemeinschaft der Knochenmarktransplantationen erkannt, dass etwas getan werden sollte, um diese Krankheit zu bekämpfen, aber es gab keine Werkzeuge oder Regeln dafür, wie man sie [studie] könnte“, sagte Dr. Pavletic.

Im Jahr 2003 stellte das NIH daher ein multidisziplinäres Team zusammen und entwickelte ein umfassendes Forschungsprogramm, das sich auf die chronische GvHD konzentriert. Dieses Team unter der Leitung von Dr. Pavletic und in Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern auf der ganzen Welt erstellte Richtlinien und Instrumente zur Diagnose, Stadieneinteilung und Untersuchung der chronischen GvHD in präklinischen und klinischen Studien.

Zum ersten Mal konnten Forscher chronische GvHD-Symptome bei einem Patienten messen und feststellen, ob es ihnen besser oder schlechter ging, sagte Dr. Lee. „Das war die Grundlage dafür, dass wir, als neue [Drogen] auf den Markt kamen, einen Rahmen und eine Infrastruktur hatten, um sie zu testen.“ All diese Arbeit „hat uns wirklich an diesen Punkt gebracht“ der neuen FDA-Zulassung, fügte sie hinzu.

Die Zulassung von Belumosudil sei zwar ein großer Schritt nach vorn, sagte Dr. Pavletic, aber es seien weitere Forschungen erforderlich, da die meisten Patienten in der Studie nur eine teilweise Verbesserung erfahren hätten. „Es sagt uns, wie viel mehr Arbeit wir tun müssen, um noch bessere Medikamente zu entwickeln, Medikamente zu kombinieren oder sie zu einem früheren Zeitpunkt zu verabreichen“, sagte er.

Die Aufnahme einer neuen Behandlungsoption für chronische GvHD macht auch die Behandlung von Patienten komplexer, da es so viele Möglichkeiten gibt, sagte Dr. Lee. Für einen Arzt ist es derzeit schwierig zu wissen, welche der über 30 verfügbaren Behandlungen für seinen Patienten am besten geeignet ist.

„Der Versuch, jedem Patienten die richtige Behandlung zuzuordnen, ist [jetzt] komplizierter. Es ist ein gutes Problem, aber wir müssen es besser verstehen“, sagte sie.

Quelle: National Cancer Institute