Fäkale Mikrobiota-Transplantationen helfen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, auf die Immuntherapie

anzusprechen

Bei Patienten mit Krebserkrankungen, die nicht auf Immuntherapeutika ansprechen, kann die Anpassung der Zusammensetzung von Mikroorganismen im Darm – bekannt als Darmmikrobiom – durch Verwendung von Stuhl- oder Stuhltransplantationen einigen dieser Personen helfen, auf die Immuntherapeutika zu reagieren. A. neue Studie schlägt vor. Forscher des NCI-Zentrums für Krebsforschung (National Cancer Institute), das Teil der National Institutes of Health ist, führten die Studie in Zusammenarbeit mit Forschern des UPMC Hillman Cancer Center an der Universität von Pittsburgh durch.

In der Studie sprachen einige Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die anfänglich nicht auf die Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, einer Art Immuntherapie, ansprachen, auf das Medikament an, nachdem sie von einem Patienten, der auf das Medikament angesprochen hatte, eine Transplantation von fäkalen Mikrobiota erhalten hatten. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Einführung bestimmter fäkaler Mikroorganismen in den Dickdarm eines Patienten dem Patienten helfen kann, auf Medikamente zu reagieren, die die Fähigkeit des Immunsystems verbessern, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten. Die Ergebnisse wurden am 4. Februar 2021 in Science veröffentlicht.

"In den letzten Jahren haben Immuntherapeutika namens PD-1- und PD-L1-Inhibitoren vielen Patienten mit bestimmten Krebsarten geholfen, aber wir brauchen neue Strategien, um Patienten zu helfen, deren Krebs nicht anspricht", sagte Studienleiter Giorgio Trinchieri, MD , Chef des Labors für Integrative Krebsimmunologie im NCI-Zentrum für Krebsforschung. „Unsere Studie ist eine der ersten, die bei Patienten gezeigt hat, dass eine Veränderung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms das Ansprechen auf eine Immuntherapie verbessern kann. Die Daten belegen, dass das Darmmikrobiom ein therapeutisches Ziel bei Krebs sein kann. “

Dr. Trinchieri fügte hinzu, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die spezifischen Mikroorganismen zu identifizieren, die für die Überwindung der Resistenz eines Tumors gegen Immuntherapeutika entscheidend sind, und um die beteiligten biologischen Mechanismen zu untersuchen.

Untersuchungen legen nahe, dass Gemeinschaften von Bakterien und Viren im Darm das Immunsystem und seine Reaktion auf Chemotherapie und Immuntherapie beeinflussen können. Zum Beispiel haben frühere Studien gezeigt, dass tumortragende Mäuse, die nicht auf Immuntherapeutika ansprechen, anfangen können zu reagieren, wenn sie bestimmte Darmmikroorganismen von Mäusen erhalten, die auf die Medikamente ansprechen.

Eine Veränderung des Darmmikrobioms kann die Mikroumgebungen von Tumoren, die Immuntherapeutika widerstehen, „umprogrammieren“, wodurch sie für die Behandlung mit diesen Arzneimitteln günstiger werden, bemerkte Dr. Trinchieri.

Um zu testen, ob Fäkaltransplantationen sicher sind und Krebspatienten helfen können, besser auf eine Immuntherapie anzusprechen, entwickelten Dr. Trinchieri und seine Kollegen eine kleine einarmige klinische Studie für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Die Tumoren der Patienten sprachen nicht auf eine oder mehrere Behandlungsrunden mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab (Keytruda) oder Nivolumab (Opdivo) an, die allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht wurden. Immun-Checkpoint-Inhibitoren lösen eine Bremse, die das Immunsystem davon abhält, Tumorzellen anzugreifen.

In der Studie wurden die Kottransplantationen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erhalten wurden, die auf Pembrolizumab angesprochen hatten, analysiert, um sicherzustellen, dass keine Infektionserreger übertragen werden. Nach der Behandlung mit Kochsalzlösung und anderen Lösungen wurden die Kottransplantate durch Koloskopien an die Doppelpunkte der Patienten abgegeben, und jeder Patient erhielt auch Pembrolizumab.

Nach diesen Behandlungen reagierten 6 von 15 Patienten, die ursprünglich nicht auf Pembrolizumab oder Nivolumab angesprochen hatten, entweder mit einer Tumorreduktion oder einer langfristigen Stabilisierung der Krankheit. Einer dieser Patienten zeigte nach mehr als zwei Jahren ein anhaltendes partielles Ansprechen und wird immer noch von Forschern beobachtet, während vier andere Patienten noch behandelt werden und seit über einem Jahr kein Fortschreiten der Krankheit zeigen.

Die Behandlung wurde gut vertragen, obwohl bei einigen Patienten geringfügige Nebenwirkungen auftraten, die mit Pembrolizumab verbunden waren, einschließlich Müdigkeit.

Die Forscher analysierten die Darmmikrobiota aller Patienten. Die sechs Patienten, deren Krebs sich stabilisiert oder gebessert hatte, zeigten eine erhöhte Anzahl von Bakterien, die mit der Aktivierung von Immunzellen, sogenannten T-Zellen, und mit Reaktionen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Verbindung gebracht wurden.

Durch die Analyse von Daten zu Proteinen und Metaboliten im Körper beobachteten die Forscher außerdem biologische Veränderungen bei Patienten, die auf das Transplantat ansprachen. Beispielsweise nahmen die Spiegel an Molekülen des Immunsystems, die mit einer Resistenz gegen Immuntherapie assoziiert sind, ab, und die Spiegel an Biomarkern, die mit einer Reaktion assoziiert sind, nahmen zu.

Basierend auf den Studienergebnissen schlagen die Forscher vor, größere klinische Studien durchzuführen, um die Ergebnisse zu bestätigen und biologische Marker zu identifizieren, die letztendlich zur Auswahl von Patienten verwendet werden könnten, die am wahrscheinlichsten von Behandlungen profitieren, die das Darmmikrobiom verändern.

"Wir erwarten, dass zukünftige Studien herausfinden werden, welche Gruppen von Bakterien im Darm in der Lage sind, Patienten, die nicht auf Immuntherapeutika ansprechen, in Patienten umzuwandeln, die darauf ansprechen", sagte Dr. Amiran Dzutsev vom NCI Center for Cancer Forschung, Co-Erstautor der Studie. „Diese könnten von Patienten stammen, die angesprochen haben, oder von gesunden Spendern. Wenn Forscher feststellen können, welche Mikroorganismen für das Ansprechen auf die Immuntherapie entscheidend sind, können diese Organismen möglicherweise direkt an Patienten abgegeben werden, die sie benötigen, ohne dass eine Fäkaltransplantation erforderlich ist “, fügte er hinzu.

Die klinische Studie wurde in Zusammenarbeit mit Merck, dem Hersteller von Pembrolizumab, durchgeführt.

Über das NCI-Zentrum für Krebsforschung (CCR): CCR besteht aus fast 250 Teams, die Grundlagen-, Translations- und klinische Forschung im Rahmen des NCI-Intramural-Programms durchführen – einer Umgebung, die innovative Wissenschaft zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit unterstützt. Das klinische Programm von CCR befindet sich im NIH Clinical Center – dem weltweit größten Krankenhaus für klinische Forschung. Weitere Informationen zu CCR und seinen Programmen finden Sie unter ccr.cancer.gov .

Über das National Cancer Institute (NCI): NCI leitet das National Cancer Program und die Bemühungen des NIH, die Prävalenz von Krebs drastisch zu senken und das Leben von Krebspatienten und ihren Familien zu verbessern, indem Forschungen zur Prävention und Krebsbiologie durchgeführt und neue Interventionen entwickelt werden. und die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Weitere Informationen zu Krebs erhalten Sie auf der NCI-Website unter cancer.gov oder im NCI-Contact Center, dem Cancer Information Service, unter 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Über die National Institutes of Health (NIH): NIH, die nationale medizinische Forschungsagentur, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Bestandteil des US-amerikanischen Gesundheitsministeriums. Das NIH ist die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagenforschung, klinische Forschung und translationale Forschung betreibt und unterstützt und die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten untersucht. Weitere Informationen zu NIH und seinen Programmen finden Sie unter nih.gov .

Quelle: National Cancer Institute