Exosomen können Tumoren dabei helfen, das Immunsystem zu umgehen


Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme einer krebsartigen B-Zelle, die Exosomen sekretiert hat.

Bildnachweis: BMC Biology 2016. https://doi.org/10.1186/s12915-016-0268-z. CC BY 4.0.

In einer neuen Studie wurde möglicherweise ein wichtiger und bisher unbekannter Weg identifiziert, durch den Tumore das Immunsystem umgehen: Sie sezernieren kleine, von Membranen umhüllte Beutel, Exosomen genannt, die mit einem Protein besetzt sind, das die Immunantwort abschwächt.

Die von Forschern der University of Pennsylvania geleitete Studie fand heraus, dass Tumorzellen in Labormodellen des Hautkrebs-Melanoms und bei Menschen mit der Krankheit Exosomen freisetzen, die mit Proteinen, genannt PD-L1, beschichtet sind . Diese Proteine gehören zu einer Familie von Immun-Checkpoint-Proteinen, die an Partnermoleküle von Immunzellen binden und diese effektiv deaktivieren.

Die Forscher verglichen die PD-L1-bestückten Exosomen mit einer Flotte von Drohnen, die präventive Angriffe unternommen hatten, und bewegten sich im ganzen Körper, um einen Antitumor-Angriff abzuwehren, bevor Immunzellen – nämlich solche, die als zytotoxische T-Zellen bezeichnet werden – den Tumor erreichen können.

Die Ergebnisse der Studie, die am 8. August in Nature veröffentlicht wurde, erheben ebenfalls die Möglichkeit, dass die Messung von PD-L1 auf Exosomen in Blutproben des Patienten die Behandlungsentscheidungen lenken könnte, sagte Xiaowei Xu, Leiter der Studie, MD, Ph.D.

Obwohl die Ergebnisse der Studie provokativ sind, ist es noch zu früh, um zu wissen, inwiefern Exosomen, die PD-L1 tragen, die Immunreaktion gegen Tumoren bei Menschen mit Melanom beeinflussen, sagte Dr. Suzanne Topalian, Associate Director des Bloomberg-Kimmel-Instituts für Krebs-Immuntherapie Johns Hopkins Universität.

"Es gibt noch viele Fragen", sagte Dr. Topalian, der nicht an der Studie beteiligt war. Die Studie wirft auch andere Fragen auf, fügte sie hinzu.

Unter ihnen sagte sie: "Welche anderen Arten von immunmodulierenden Molekülen könnten sich auf der Oberfläche dieser Exosomen befinden?"

Dem Evidence Trail folgen

Für viele Jahre waren Wissenschaftler der Meinung, Exosomen dienten strikt als molekulare Müllwagen und transportierten Abfall aus Zellen. Es sei jedoch klar geworden, dass extrazelluläre Vesikel wie Exosome eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflussen, sagte Dr. Jennifer Jones vom NCI Center for Cancer Research .

Forscher wissen seit einiger Zeit, dass "Exosomen eine wichtige Rolle bei Krebs und im Immunsystem spielen ", sagte Dr. Jones. "Es war jedoch schwierig zu wissen, welche Exosomen was tun."

Das Volumen jedes Exosoms sei eine Million Mal kleiner als das einer typischen Zelle, und "die meisten Werkzeuge der modernen biomedizinischen Forschung eignen sich nicht für präzise und funktionelle Analysen der Ladung innerhalb einzelner Exosomen."

Basierend auf einigen früheren Studien, in denen PD-L1 in Blutproben und verschiedenen Arten von Vesikeln gefunden wurde, die von Krebs und anderen Zellen freigesetzt wurden, verwendete das Penn-Team einen breiten Ansatz, um PD-L1 in diesen zellulären Außenseitern genauer zu untersuchen, um zu sehen, ob sie die Wirkung beeinflussen Wechselwirkung des Immunsystems mit Tumoren.

Auf der Oberfläche von Tumorzellen und Exosomen

Melanome sind dafür bekannt, eine besonders starke Immunreaktion auszulösen, und von der Food and Drug Administration wurden mehrere Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung von Melanomen zugelassen. So begannen die Forscher durch verschiedene Melanom – Auswertung Zelllinien .

Sie waren sofort überrascht, was sie gefunden hatten, sagte Dr. Xu.

Exosomen, die aus Melanomzellen freigesetzt wurden, enthielten PD-L1, bestätigten sie. Darüber hinaus enthielten die Exosomen aus metastasierten Melanomzellen weit mehr PD-L1 als Zellen aus einem anfänglichen oder primären Melanomtumor.

Die Überraschung kam, als sie die Elektronenmikroskopie benutzten, um eine detaillierte Ansicht der Exosomen zu erhalten. Die PD-L1-Proteine befanden sich nicht in den Exosomen. Vielmehr wurden die Proteine auf ihrer Oberfläche getragen, wobei der bindende Teil des Proteins – genau wie bei Tumorzellen – aus der Oberfläche herausragte.

"Das hat uns wirklich aufgeregt, denn wenn dies der Fall ist, kann das exosomale PD-L1 direkt mit T-Zellen interagieren", sagte Dr. Xu.

Weitere Experimente bestätigten diese Möglichkeit. Das Team zeigte, dass die Exosomen an zytotoxische T-Zellen binden könnten – die Immunzellen, die am direkten Töten von Krebszellen beteiligt sind – und sie daran hindern, sich zu vermehren und Krebszellen abzutöten.

Als sie ihre Arbeit auf Mausmodelle des Melanoms verlagerten, fand das Forschungsteam auch Exosomen, die auf ihrer Oberfläche mit PD-L1 gespickt waren. Durch die Verwendung eines Mausmodells für Melanome, das dem menschlichen Krebs näher ähnelt, wurden durch das Injizieren von Exosomen mit PD-L1 auf der Oberfläche der Mäuse die Tumore schneller wachsen und die Ansammlung von T-Zellen und anderen Immunzellen in und um Tumoren verringert.

Ein Biomarker für die Behandlung?

Als Nächstes untersuchte das Forschungsteam Blutproben von Personen, die wegen eines Melanoms behandelt worden waren, und sie sahen erneut Exosomen, die mit PD-L1 beschichtet waren. Sie fanden auch extrazelluläre Vesikel, am häufigsten Exosomen, die PD-L1 in Blutproben von Personen transportierten, die wegen Brust- und Lungenkrebs behandelt worden waren.

Ihre Arbeit ergab eine interessante Möglichkeit: Die Konzentrationen von PD-L1 auf Exosomen könnten verwendet werden, um möglicherweise Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, oder um deren Reaktion auf diese Medikamente zu verfolgen, sagte Dr. Xu.

Zum Beispiel analysierten sie Blutproben von Menschen, die wegen des Melanoms mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda) behandelt wurden , der PD-1, den Immunzellbindungspartner von PD-L1, blockiert. Patienten, deren Tumoren am besten auf das Medikament ansprechen, hatten vor der Behandlung viel niedrigere exosomale PD-L1-Spiegel als diejenigen, die nicht angesprochen hatten. Patienten mit den höchsten Vorbehandlungsspiegeln von exosomalem PD-L1 hatten schlechtere Ergebnisse als Patienten mit niedrigeren Spiegeln.

Exosomale PD-L1-Werte, die nach Beginn der Behandlung gemessen wurden, erzählten jedoch eine andere Geschichte. Patienten, die zwischen 3 und 6 Wochen nach Behandlungsbeginn stark anstiegen, hatten viel eher eine Verminderung der Tumorgröße als bei Patienten mit geringerer Zunahme.

Obwohl die Ergebnisse widersprüchlich erscheinen, sind sie aus biologischer Sicht sinnvoll, sagte Dr. Xu.

"Das bedeutet, dass zwei verschiedene Prozesse ablaufen", erklärte er.

Vor der Behandlung spiegeln die exosomalen PD-L1-Spiegel wahrscheinlich die Größe des Tumors oder das Ausmaß der Erkrankung wider. Das heißt, wenn die zirkulierende PD-L1 hoch ist, gibt es eine Menge Tumor, der mit einer schlechten Prognose verbunden ist.

Nach der Behandlung mit Pembrolizumab sagte er: "Die rasche Zunahme von exosomalem PD-L1 [bei Responder der Behandlung] bedeutet, dass die T-Zellen aktiviert werden, sodass sie mehr Zytokine wie IFN-gamma ausscheiden." Zytokine sind Signalmoleküle, die das Immunsystem stimulieren können.

In Melanomzellinien zeigten die Forscher tatsächlich, dass die Behandlung der Zellen mit IFN-gamma die Exosomal-PD-L1 erhöhte. Bei der Analyse von Patientenproben stellten sie fest, dass die exosomalen PD-L1-Spiegel mit den IFN-Gamma-Werten tendenziell anstiegen und abnahmen.

Mehr zu erledigen

Das Penn-Team habe " eine wichtige Exosomenpopulation unter einem enorm unterschiedlichen Repertoire von Exosomenpopulationen identifiziert , die biologische Prozesse beeinflussen", sagte Dr. Jones. " Neue Werkzeuge und neue Ansätze sind erforderlich, um diese sehr kleinen Pakete genauer zu untersuchen."

Dr. Topalian betonte, dass weitere Studien erforderlich sind, einschließlich solcher, die eine viel größere Anzahl von Proben von Patienten mit Melanom – und mehr Krebsarten – umfassen, und solche, die PD-L1 in Tumorbiopsien und tumorfreisetzenden Exosomen eng miteinander vergleichen.

Arbeiten von Dr. Topalians Labor und anderen haben zum Beispiel gezeigt, dass nur etwa 40% der menschlichen Melanome Tumorzellen enthalten, die auf ihrer Oberfläche erhebliche Mengen an PD-L1 exprimieren. Zukünftige Studien sollten nachsehen, ob es einen Zusammenhang zwischen der PD-L1-Menge in Tumoren und den Exosomen desselben Patienten gibt.

Die Idee, dass es eine große Menge an exosomalem PD-L1 im Blutkreislauf von Menschen mit Melanom gibt, würde bedeuten, dass es "einen globalen Effekt auf die Unterdrückung der Immunität" bei diesen Patienten hat, sagte sie. "Und es gibt keinen Hinweis darauf, dass die meisten Patienten mit Melanom im Stadium IV weltweit immunsupprimiert sind."

Quelle: National Cancer Institute

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