Erweiterung der T-DM1-Zulassung auf einige Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium


Sobald der Antikörperanteil von T-DM1 an den HER2-Rezeptor von Krebszellen bindet, wird Emtansin in die Zellen freigesetzt.

Fotokredit: Angepasst von Breast Can Res. 2014. doi: 10.1186 / bcr3621. CC BY 2.0

Die Food and Drug Administration (FDA) hat die zugelassene Anwendung des Medikaments Ado-Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla) zur Behandlung einiger Frauen mit HER2- positivem Brustkrebs ausgeweitet .

Ado-Trastuzumab, auch T-DM1 genannt, wurde vor mehr als 6 Jahren von der FDA zur Behandlung von Frauen mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen. Im Rahmen der erweiterten Zulassung kann es jetzt angewendet werden, wenn der Krebs weitaus weniger fortgeschritten ist: als postoperative oder adjuvante Behandlung bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium. Um jedoch berechtigt zu sein, das Medikament im Rahmen dieser neu zugelassenen Anwendung zu erhalten, müssen Frauen zunächst eine präoperative oder neoadjuvante Therapie erhalten haben, um ihre Tumore zu verkleinern, und sie müssen noch einige Anzeichen von verbleibendem invasivem Krebs, genannt Restkrebs, in der Brust oder in der nahe gelegenen Lymphe haben Knoten.

Die neue Zulassung, die am 3. Mai angekündigt wurde, basiert auf Ergebnissen einer großen klinischen Studie namens KATHERINE, in der T-DM1 mit Trastuzumab (Herceptin) als Adjuvans verglichen wurde. In der Studie hatten Frauen, die mit T-DM1 behandelt wurden, ein um 50% geringeres Risiko, an Krebs zu erkranken oder zu sterben, als Frauen, die mit Trastuzumab behandelt wurden.

Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Nebenwirkungen, traten häufiger bei Frauen auf, die mit T-DM1 behandelt wurden. Infolgedessen schlossen mehr Frauen, die T-DM1 einnahmen (29%), den gesamten Verlauf der adjuvanten Behandlung nicht ab als Frauen, die Trastuzumab einnahmen (19%).

Viele dieser Frauen mussten die Einnahme des Arzneimittels jedoch erst gegen Ende ihrer adjuvanten Behandlung abbrechen, erklärte der leitende Untersucher der Studie, Charles Geyer Jr., MD, vom Massey Cancer Center der Virginia Commonwealth University. Im Allgemeinen sagte Dr. Geyer: "Die Mehrheit der Frauen hat das Medikament ziemlich gut vertragen."

Die Studienergebnisse und die anschließende Zulassung durch die FDA hätten bereits erhebliche Auswirkungen auf die Patientenversorgung, sagte Dr. Geyer.

"T-DM1 ist jetzt der Standard für die Behandlung von Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs und restlichem invasivem Krebs nach neoadjuvanter Therapie", sagte er.

Auf früheren Fortschritten aufbauen

Trastuzumab, ein monoklonaler Antikörper , gehörte zu den ersten von der FDA zugelassenen zielgerichteten Krebstherapien und ist seit langem eine etablierte Therapie für HER2-positiven Brustkrebs. Trastuzumab bindet HER2-Proteine an der Oberfläche von Brustkrebszellen und verhindert, dass HER2 das Wachstum von Krebszellen stimuliert.

Bekannt als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bindet T-DM1 den Trastuzumab-Antikörper chemisch an das Chemotherapeutikum Emtansin (auch als DM1 bekannt).

Der Antikörperanteil von T-DM1 blockiert nicht nur die Aktivität des HER2-Proteins auf Krebszellen, sondern dient auch als Homing-Gerät für Emtansin. Sobald der Antikörper an HER2 an Krebszellen bindet, wird Emtansin in die Zellen freigesetzt.

Nachdem gezeigt wurde, dass T-DM1 die Lebenszeit von Frauen mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs verbessert, begannen die Forscher schnell, das Medikament bei Frauen im Frühstadium zu testen. Die vom Hersteller von T-DM1, Genentech, finanzierte KATHERINE-Studie umfasste fast 1.500 Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, was bedeutet, dass ihr Krebs auf die Brust und die axillären Lymphknoten beschränkt war . Alle Frauen in der Studie wiesen nach neoadjuvanter Therapie, einschließlich Chemotherapie und Trastuzumab, Anzeichen einer Resterkrankung auf. Etwa 20% der Frauen erhielten im Rahmen ihrer neoadjuvanten Therapie auch Pertuzumab (Perjeta) .

Ziel der neoadjuvanten Therapie ist es, vor der Operation so viel Krebs wie möglich zu eliminieren, und viele Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium erhalten jetzt eine neoadjuvante Therapie, erklärte Dr. Janice Lyons, eine Strahlentherapeutin am Case Comprehensive Cancer Center in London Cleveland, der sich auf die Behandlung von Brustkrebs spezialisiert hat. Einige Frauen mit sehr kleinen Krebsarten könnten jedoch direkt operiert werden, sagte sie.

Bei vielen Frauen wird die neoadjuvante Chemotherapie alle Anzeichen einer Resterkrankung beseitigen, sagte Dr. Geyer. Studien haben durchweg gezeigt, dass Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium insbesondere Frauen mit dreifach-negativer oder HER2-positiver Erkrankung , die nach neoadjuvanter Chemotherapie keine Resterkrankung haben, länger leben, ohne dass ihre Erkrankung erneut auftritt, im Vergleich zu Frauen mit restlichem invasivem Krebs .

Die adjuvante Therapie mit Trastuzumab war eine Standardtherapie für Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs, unabhängig davon, ob sie an einer Resterkrankung leiden.

Die Teilnehmer der KATHERINE-Studie erhielten nach dem Zufallsprinzip eine adjuvante Therapie entweder mit T-DM1 oder Trastuzumab (in 3-wöchigen Behandlungszyklen für bis zu 14 Zyklen).

Die Forscher, die die Studie leiteten, schätzten, dass 3 Jahre nach Beginn der adjuvanten Behandlung 88% der mit T-DM1 behandelten Frauen am Leben und frei von invasivem Krebs waren, verglichen mit 77% der mit Trastuzumab behandelten Frauen.

Es wird länger dauern, um festzustellen, ob T-DM1 letztendlich die Gesamtlebensdauer der Patienten verbessern wird, betonte Dr. Geyer.

"Diese Ergebnisse sind beeindruckend und klinisch bedeutsam", schrieb Dr. Daniel F. Hayes, Experte für Brustkrebs am Rogel Cancer Center der Universität von Michigan, in einem Leitartikel , der die Veröffentlichung der Ergebnisse der KATHERINE-Studie im Dezember letzten Jahres im New England Journal begleitete der Medizin. "Die postoperative Behandlung mit T-DM1 bietet eine große Chance, die langfristigen Ergebnisse zu verbessern."

Dr. Lyons stimmte zu, dass die adjuvante Behandlung mit T-DM1 der neue Behandlungsstandard für Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium ist, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie einen restlichen invasiven Krebs haben. Das "überraschende Ergebnis" der KATHERINE-Studie sei, dass alle Frauen von T-DM1 profitierten, "auch diejenigen mit sehr begrenzten Resterkrankungen."

Auswirkungen der Nebenwirkungen der Behandlung?

Aber diese Verbesserungen, fuhr Dr. Hayes fort, kommen nicht „ohne Preis“ und stellen die höheren Raten von Nebenwirkungen und schwerwiegenden Nebenwirkungen fest. Letzteres beinhaltete einen erheblichen Abfall der Thrombozytenwerte und eine periphere Neuropathie .

Insgesamt brachen 18% der Frauen in der T-DM1-Gruppe die Einnahme wegen spezifischer Nebenwirkungen ab, verglichen mit 2% der Frauen in der Trastuzumab-Gruppe.

Die erhöhten Nebenwirkungen bei Frauen, die mit T-DM1 behandelt wurden, waren, wie Dr. Geyer feststellte, höchstwahrscheinlich ein kumulativer Effekt der prä- und postoperativen Behandlungen. "Emtansin ist ein Chemotherapeutikum, und es sollte die Toxizität im Vergleich zu keiner Chemotherapie erhöhen", sagte er.

Für einige linderte das Verringern der Dosis des Rauschgifts Nebenwirkungen. Unter den Studienteilnehmern, die schließlich die Einnahme von T-DM1 abbrachen, wechselten einige für den Rest der 14 Zyklen zu Trastuzumab, was ein geplanter Teil der Studie war.

Dr. Lyons stellte auch fest, dass in der KATHERINE-Studie bei Frauen, die T-DM1 erhielten, ein etwas höheres Risiko für Lungenentzündungen ( Pneumonitis ) bestand, obwohl die Raten insgesamt niedrig waren. Diese Nebenwirkung hing wahrscheinlich mit der Bestrahlung dieser Patienten zusammen. Sie riet den Ärzten, die Dosis für alle Bestrahlungspatienten, die im Rahmen einer adjuvanten Therapie mit T-DM1 behandelt werden, „sorgfältig zu verwalten“.

Dr. Hayes riet davon ab, T-DM1 bei Frauen ohne Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie oder bei Frauen mit Stadium-I-Krankheit zum Zeitpunkt der Diagnose anzuwenden. Diese Patienten "haben ein sehr günstiges Ergebnis" mit der standardmäßigen adjuvanten Therapie von Paclitaxel und Trastuzumab, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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