Entwickelte Immunzellen liefern ein Antikrebsignal und verhindern die Ausbreitung von Krebs

Wissenschaftler haben gentechnisch veränderte Immunzellen, sogenannte myeloide Zellen, entwickelt, um Organen, in denen sich Krebs ausbreiten kann, präzise ein Antikrebsignal zu liefern. In einer Studie an Mäusen schrumpfte die Behandlung mit den manipulierten Zellen die Tumoren und verhinderte, dass sich der Krebs auf andere Körperteile ausbreitete. Die Studie, die von Wissenschaftlern des Zentrums für Krebsforschung des National Cancer Institute (NCI), das Teil der National Institutes of Health (NIH) ist, geleitet wurde, wurde am 24. März 2021 in Cell veröffentlicht .

"Dies ist ein neuartiger Ansatz für die Immuntherapie, der als potenzielle Behandlung für metastasierten Krebs vielversprechend erscheint", sagte die Studienleiterin Rosandra Kaplan vom NCI Center for Cancer Research.

Metastasierter Krebs – Krebs, der sich von seinem ursprünglichen Standort auf andere Körperteile ausgebreitet hat – ist bekanntermaßen schwer zu behandeln. Das Team von Dr. Kaplan hat einen anderen Ansatz untersucht: Verhindern, dass sich Krebs überhaupt ausbreitet.

Bevor sich Krebs ausbreitet, werden Signale gesendet, die entfernte Orte auf die Ankunft des Krebses vorbereiten – beispielsweise, wenn Sie vorher anrufen, damit die Kissen vor der Ankunft in Ihrem Hotelzimmer aufgewirbelt werden. Diese von Dr. Kaplan im Jahr 2005 entdeckten „vorbereiteten und bereiten“ Standorte werden als prämetastatische Nischen bezeichnet.

In der neuen Studie untersuchte das NCI-Team das Verhalten von Immunzellen in der prämetastatischen Nische. Da Dr. Kaplan ein pädiatrischer Onkologe ist, untersuchte das Team hauptsächlich Mäuse, denen Rhabdomyosarkom implantiert wurde, eine Krebsart, die sich in den Muskeln von Kindern entwickelt und sich häufig auf deren Lunge ausbreitet.

Um die prämetastatische Nische zu untersuchen, untersuchten die Forscher die Lungen der Mäuse nach Tumoren im Beinmuskel, aber bevor der Krebs in der Lunge gefunden wurde. Die natürliche Fähigkeit des Immunsystems, Krebs anzugreifen, war vorhanden, wurde jedoch in der Lunge aktiv unterdrückt, stellten die NCI-Wissenschaftler fest. Es gab nur wenige krebsabtötende Immunzellen, aber viele Zellen, die das Immunsystem unterdrücken.

Insbesondere myeloide Zellen waren in der prämetastatischen Nische reichlich vorhanden und sammelten sich dort weiter, während der Krebs fortschritt. Myeloide Zellen sind Teil der ersten Reaktion des Körpers auf Infektionen, Verletzungen und Krebs. Wenn sie eine Bedrohung erkennen, produzieren sie normalerweise Interleukin 12 ( IL-12 ), ein Signal, das andere Immunzellen alarmiert und aktiviert. Aber myeloide Zellen in der prämetastatischen Nische der Lunge sendeten stattdessen Signale aus, die krebsbekämpfenden Immunzellen sagten, sie sollten zurücktreten, fanden die Forscher heraus.

Zusammen ermöglichen diese Merkmale der prämetastatischen Nische der Lunge, dass Krebszellen gedeihen, wenn sie sich dort ausbreiten, erklärte Dr. Kaplan.

Das NCI-Team fragte sich, ob sie myeloide Zellen nutzen könnten, um das Immunsystem in der prämetastatischen Nische zum Handeln zu bewegen, indem sie die von ihnen übermittelte Botschaft ändern. Daher verwendeten sie Gentechnik, um myeloischen Zellen von Labormäusen ein zusätzliches Gen für IL-12 hinzuzufügen.

"Wir haben myeloide Zellen ausgewählt, um IL-12 zu liefern, basierend auf ihrer einzigartigen Fähigkeit, Tumore und metastatische Stellen zu beherbergen", sagte Dr. Kaplan. "Mit IL-12 erhöhen wir die Lautstärke einer Nachricht, die beruhigt wurde."

Bei Mäusen mit Rhabdomyosarkom produzierten diese gentechnisch veränderten myeloischen Zellen mit dem Spitznamen GEMys IL-12 im Primärtumor und an metastatischen Stellen. Wie erhofft, rekrutierten und aktivierten die GEMys krebsabtötende Immunzellen in der prämetastatischen Nische und senkten die Signale, die das Immunsystem unterdrücken, fanden die Forscher heraus.

„Wir waren begeistert zu sehen, dass die GEMys das Gespräch in der prämetastatischen Nische‚ verändert 'haben. Sie forderten jetzt andere Immunzellen auf, sich auf die Bekämpfung des Krebses vorzubereiten “, sagte Dr. Kaplan.

Infolgedessen hatten mit GEMys behandelte Mäuse weniger metastasierten Lungenkrebs, kleinere Tumoren im Muskel und lebten wesentlich länger als Mäuse, die mit nicht entwickelten myeloischen Zellen behandelt wurden. Die Forscher fanden ähnliche Ergebnisse, als sie Mäuse mit Pankreastumoren untersuchten, die sich auf die Leber ausbreiteten.

Das NCI-Team stellte außerdem fest, dass sich die Wirkung der GEMy-Behandlung in Kombination mit Chemotherapie, Operation oder T-Zelltransfer-Therapie verbesserte. Wenn Mäuse beispielsweise zwei Tage vor der GEMy-Infusion eine Einzeldosis Chemotherapie erhalten, werden Mäuse mit Rhabdomyosarkom geheilt, was bedeutet, dass die Behandlung mehr als 100 Tage lang alle Spuren von Krebs vollständig beseitigt.

„Ich habe in meinen Forschungen noch nie eine solche dauerhafte Heilung gesehen. Normalerweise verlangsamt sich das Krebswachstum nach der Behandlung, aber dann kommt es mit aller Macht zurück “, sagte Dr. Kaplan.

Das Team fand auch Hinweise darauf, dass die Kombination aus Chemotherapie und GEMys die Rückkehr von Krebs verhindern könnte. Als die Forscher Krebszellen wieder in Mäuse einführten, die durch die Kombinationsbehandlung geheilt worden waren, bildeten sich keine Tumoren. Dies deutet darauf hin, dass die Kombinationsbehandlung ein lang anhaltendes „Immungedächtnis“ des Krebses hinterlässt, erklärten die Forscher.

Als letzten Schritt ihrer Studie erstellten die Forscher GEMys aus menschlichen Zellen, die im Labor gezüchtet wurden. In Laborschalen produzierten die gentechnisch veränderten menschlichen Zellen IL-12 und aktivierten krebsabtötende Immunzellen.

Das Team plant, die Sicherheit von GEMys beim Menschen in einer klinischen Studie an krebskranken Erwachsenen und, falls sich dies als sicher herausstellt, bei krebskranken Kindern und Jugendlichen zu testen. Es gibt viele unbeantwortete Fragen, die sie untersuchen möchten, einschließlich der Frage, ob das Homing-Muster von GEMys bei Menschen und Mäusen ähnlich ist und ob IL-12 aus GEMys bei Patienten Nebenwirkungen verursacht.

Die Forscher sind jedoch durch mehrere Faktoren beruhigt. „Wir liefern eine kleine Menge IL-12, die der natürlichen Reaktion des Körpers auf eine Infektion ähnelt und einen Welleneffekt der Immunaktivierung gegen den Krebs erzeugt. Darüber hinaus vermehren sich GEMys im Körper nicht schnell, sodass das System nicht mit IL-12 überflutet wird “, erklärte Sabina Kaczanowska, Ph.D., Erstautorin der Studie. Dies sind wichtige Überlegungen, da hohe IL-12-Spiegel im gesamten Körper toxisch sein können.

„Obwohl es schwierig ist, eine erste Studie einer Zelltherapie am Menschen zu planen, bin ich dankbar, Zugang zu den Ressourcen des NIH Clinical Center zu haben und mich auf die Erfahrungen meiner NCI-Kollegen stützen zu können jahrzehntelange Erfahrung in der Entwicklung von Zelltherapien gegen Krebs “, fügte Dr. Kaplan hinzu.

Über das Zentrum für Krebsforschung (CCR): CCR besteht aus fast 250 Teams, die Grundlagenforschung, translationale und klinische Forschung im Rahmen des NCI-Intramural-Programms durchführen – einer Umgebung, die innovative Wissenschaft zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit unterstützt. Das klinische Programm von CCR befindet sich im NIH Clinical Center – dem weltweit größten Krankenhaus für klinische Forschung. Weitere Informationen zu CCR und seinen Programmen finden Sie unter ccr.cancer.gov .

Über das National Cancer Institute (NCI): NCI leitet das National Cancer Program und die Bemühungen des NIH, die Prävalenz von Krebs drastisch zu senken und das Leben von Krebspatienten und ihren Familien zu verbessern, indem Forschungen zur Prävention und Krebsbiologie durchgeführt und neue Interventionen entwickelt werden. und die Ausbildung und Betreuung neuer Forscher. Weitere Informationen zu Krebs erhalten Sie auf der NCI-Website unter cancer.gov oder im NCI-Contact Center, dem Cancer Information Service, unter 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Über die National Institutes of Health (NIH): NIH, die nationale medizinische Forschungsagentur, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Bestandteil des US-amerikanischen Gesundheitsministeriums. Das NIH ist die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagenforschung, klinische Forschung und translationale Forschung durchführt und unterstützt und die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten untersucht. Weitere Informationen zu NIH und seinen Programmen finden Sie unter nih.gov .

Quelle: National Cancer Institute