Entdeckung des Tumorsuppressors schlägt neue Strategien zur Krebsbehandlung vor

Im Zentrum aller Krebserkrankungen steht ein grundlegendes Problem: eine Zelle – und schließlich unzählige Zellen -, die nicht aufhört, sich zu teilen. Dieses außer Kontrolle geratene Wachstum bildet einen Tumor, und die abnormalen zellulären Prozesse, die dieses Wachstum antreiben, können Tumoren helfen, den Krebsbehandlungen zu widerstehen, die sie abtöten sollen.

Trotz mehr als sechs Jahrzehnten der Erforschung der Mechanismen, mit denen sich Zellen teilen, bleiben einige der Muttern und Bolzen des Prozesses ein Rätsel. Wissenschaftler möchten diese Mechanismen besser verstehen, in der Hoffnung, sie gezielt einzusetzen und möglicherweise das unkontrollierte Wachstum einiger Tumoren zu stoppen.

Neue Forschungen von drei zusammenarbeitenden Wissenschaftlerteams in den USA und in Europa scheinen einen dieser Mechanismen gefunden zu haben, der eine bisher unbekannte Überprüfung der Zellteilung aufdeckt: ein Protein namens AMBRA1. Durch die Begrenzung des Tumorwachstums, so zeigten die Forscher, dient AMBRA1 als wichtiger Tumorsuppressor – wie diese Arten von Molekülen oft genannt werden – in gesunden Zellen.

Die neue Arbeit zeigt, dass AMBRA1 andere Proteine markiert, die an der Teilung der Zellen beteiligt sind (sogenannte Cycline), um sie zu zerstören, wenn keine Zellteilung erforderlich ist. Wenn das Gen, das AMBRA1 produziert, beschädigt ist und das Protein fehlt oder nicht richtig funktioniert, verliert der Zellzyklus eine seiner Hauptbremsen, wodurch die Zellteilung möglicherweise außer Kontrolle gerät.

Der Verlust des AMBRA1-Proteins kann nach Ansicht der Forscher die Tumorbildung bei Mäusen fördern und ist bei einigen menschlichen Tumoren mit schlechteren Ergebnissen verbunden. Sie berichteten auch, dass ein Mangel an AMBRA1 einige Tumoren gegen Medikamente resistent machen kann, die als CDK4 / 6-Inhibitoren bezeichnet werden und eine vielversprechende neue Klasse von Krebsbehandlungen darstellen .

Die neue Forschung könnte auf mögliche Strategien zur Blockierung der durch den Verlust von AMBRA1 verursachten außer Kontrolle geratenen Zellteilung und zur erneuten Sensibilisierung von Krebszellen für CDK4 / 6-Inhibitoren hinweisen. Die Ergebnisse aller drei Studien wurden am 14. April in Nature veröffentlicht .

"Diese Ergebnisse könnten letztendlich zu neuen Behandlungen führen", sagte Stefan Maas, Ph.D. von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie , der nicht an den Studien beteiligt war.

AMBRA1 aufdecken

Obwohl die jeweiligen Forschungsteams hinter jeder Studie ihre Arbeit an AMBRA1 separat begannen, wurde es bald zu einer gemeinsamen Anstrengung.

Michele Pagano, MD von der NYU Langone Health, und ein Student in seinem Labor, Daniele Simoneschi, Ph.D., waren mitten in ihren ersten Experimenten. Dann stießen sie auf einer Konferenz auf eine ähnliche Studie, die von Andrea Chaikovsky, einer Doktorandin im Labor von Julien Sage, Ph.D., von Stanford Medicine, vorgestellt wurde. Die beiden Gruppen einigten sich darauf, im Verlauf ihrer Forschung in Kontakt zu bleiben und Informationen auszutauschen, sagte Dr. Pagano.

Als das Team von Dr. Pagano ein Mausmodell benötigte, um die Auswirkungen von Veränderungen im AMBRA1- Gen zu untersuchen, kontaktierten sie Forscher des Forschungszentrums der Dänischen Krebsgesellschaft in Kopenhagen, Dänemark, die ein solches Modell entwickelt hatten. Als diese Gruppe hörte, was die NYU- und Stanford-Teams ursprünglich in ihren jeweiligen Studien herausgefunden hatten, schlossen sie sich den Bemühungen an und erweiterten ihre Arbeit, um die Wirkung bestimmter Medikamente in Krebszellen zu untersuchen, denen das AMBRA1-Protein fehlt.

„Es war sehr interessant zu sehen, wie wir beide in einem sehr kollaborativen und kollegialen Geist zusammenkommen und gleichzeitig alle Studien sehr unabhängig halten konnten. Die drei Papiere waren sehr unterschiedlich in unserer Herangehensweise an das Projekt “, sagte Dr. Sage.

Beide US-Teams, die teilweise von NCI finanziert wurden, suchten nach Molekülen, die D-Cycline regulieren. Wenn sich Cycline vom D-Typ in einer Zelle ansammeln, binden sie an die CDK4- und CDK6-Proteine und aktivieren diese, wodurch eine komplexe Reihe von Wechselwirkungen ausgelöst wird, die die Zellen schließlich zur Teilung bewegen. Zu diesem Zeitpunkt fallen die Spiegel der Cycline vom D-Typ ab und steigen erst wieder an, wenn die Zelle ein Signal zur Teilung erhält.

Als Dr. Pagano und sein Team Zellen auf Proteine untersuchten, die die Spiegel von D-Typ-Cyclinen regulieren , identifizierten sie AMBRA1 mit jeder verwendeten Methode. Als nächstes blockierten sie die Aktivität von AMBRA1 in Zellen und stellten fest, dass dies dazu führte, dass sich Cycline vom D-Typ in Zellen ansammelten, wenn dies nicht beabsichtigt war. Weitere Experimente zeigten, dass AMBRA1 die Aufgabe hatte, nicht benötigte Cycline zur Zerstörung zu markieren, wodurch verhindert wurde, dass sich Zellen aus der Reihe teilen.

Die Entdeckung, dass AMBRA1 die Kontrolle von Cyclinen und damit die Zellteilung unterstützt, warf die Frage auf, ob AMBRA1 an Krebs beteiligt ist. Unter Verwendung der vom Krebsgenomatlas (TCGA) gesammelten Daten stellten die Forscher fest, dass niedrige AMBRA1-Spiegel ein Marker für schlechte Ergebnisse bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten sind. Und wenn sie menschliche Lymphomzellen, denen AMBRA1 fehlte, in Mäuse implantierten, wuchsen die resultierenden Tumoren viel größer und schneller als diejenigen, die aus Zellen mit intaktem AMBRA1 stammten.

In einer abschließenden Reihe von Experimenten stellte das Team fest, dass der Verlust von AMBRA1 die Reaktion von Krebszellen auf einen von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassenen CDK4 / 6-Inhibitor namens Palbociclib (Ibrance) veränderte . Es stellte sich heraus, dass der Verlust von AMBRA1 dazu führte, dass D-Cycline zusätzlich zu CDK4 / 6 an ein anderes Zellzyklusprotein namens CDK2 banden und dieses aktivierten. Durch die Verbindung mit CDK2 könnten die Cycline die Wirkungen von CDK4 / 6-Inhibitoren umgehen und das Tumorwachstum weiter vorantreiben.

Ein Problem und eine Chance

Die zweite Studie von Dr. Sages Team ergab ähnliche Ergebnisse. Nachdem AMBRA1 als Regulator der D-Cyclin-Spiegel in Zellen identifiziert worden war und festgestellt wurde, dass sein Verlust die Wirksamkeit von CDK4 / 6-Inhibitoren beeinträchtigt, untersuchte das Team seine Bedeutung bei Lungenkrebs .

Das Team erzeugte menschliche Lungenkrebszellen, denen spezifische Tumorsuppressoren fehlten, und implantierte diese Zellen dann in Mäuse. Zellen, denen AMBRA1 fehlt, wuchsen schneller als Zellen, denen andere getestete Tumorsuppressorproteine fehlen, einschließlich eines namens RB, das ein häufig mutierter Tumorsuppressor im Zellzyklus ist.

In der TCGA-Datenbank lebten Menschen mit Lungenkrebs, deren Tumoren AMBRA1 fehlten, nicht so lange wie Menschen mit Tumoren, die AMBRA1 behielten. Die negativen Auswirkungen des AMBRA1-Verlusts waren jedoch auf Lungenkrebspatienten beschränkt, die ebenfalls Mutationen in einem Gen namens KRAS hatten .

Weitere Arbeiten sind erforderlich, um die Feinheiten dieser Art von Wechselwirkungen mit AMBRA1 zu verstehen, aber „es kann unterschiedliche Verkabelungen in Krebszellen geben, die einen Tumorsuppressor bei einem Krebs im Vergleich zu einem anderen Krebs stärker hervorheben“, erklärte Dr. Sage.

Die dritte Studie des dänischen Teams und seiner Mitarbeiter in Italien konzentrierte sich auf die Folgen des AMBRA1-Verlusts in Zellen . Sie fanden heraus, dass das Fehlen von AMBRA1 zu einem Phänomen führt, das als Replikationsstress bezeichnet wird und den DNA-Kopierprozess verändert, der auftritt, wenn sich Zellen teilen.

Der durch AMBRA1-Verlust verursachte Replikationsstress bietet jedoch auch eine Chance, so die Ergebnisse. In anderen Experimenten in Zellen ohne AMBRA1 konnten die Zellen nicht aufhören, sich zu teilen, als das Team ein Protein namens CHK1 blockierte, das bei Vorhandensein von Replikationsstress die Zellteilung hemmt.

Die Ergebnisse legen nahe, dass der Verlust von AMBRA1 anstelle einer Katastrophe „eine Sicherheitslücke darstellt, die möglicherweise bei Krebsbehandlungen ausgenutzt werden könnte“, schreiben die Autoren der Studie.

Ziel ist die Abwesenheit von AMBRA1

"Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass AMBRA1 normalerweise die Zellproliferation hemmt, hauptsächlich indem es verhindert, dass D-Cycline hohe Werte erreichen", schrieben Dr. Charupong Saengboonmee und Dr. Piotr Sicinski vom Dana-Farber Cancer Institute. in einem begleitenden Editorial .

"Zusammengenommen liefern sie besonders robuste Ergebnisse, da drei verschiedene Forschungsgruppen, die verschiedene Ansätze verwenden, eine starke Validierung für die Kernergebnisse liefern", sagte Dr. Maas. "AMBRA1 ist als Tumorsuppressor etabliert, der bei menschlichem Krebs mutiert ist."

Die klinischen Implikationen der Studien müssen in zukünftigen Forschungen herausgearbeitet werden, erklärte Dr. Sage. „AMBRA1 könnte möglicherweise als Biomarker verwendet werden , um zu bestimmen, ob ein Patient auf CDK4 / 6-Inhibitoren anspricht. Das ist definitiv einen Blick wert “, sagte Dr. Sage.

Die FDA hat drei CDK4 / 6-Hemmer zugelassen, die alle für leicht unterschiedliche Anwendungen bei Menschen mit metastasiertem Brustkrebs bestimmt sind. Sie werden auch in klinischen Studien für viele andere Krebsarten getestet. Ein Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens könnte möglicherweise einige Patienten vor unnötigen Kosten und Nebenwirkungen von CDK4 / 6-Inhibitoren bewahren, wenn es unwahrscheinlich ist, dass sie wirksam sind.

Zukünftige Arbeiten sind auch erforderlich, um Strategien zur Umkehrung der Resistenz gegen CDK4 / 6-Inhibitoren zu testen, die durch den Verlust von AMBRA1 verursacht werden. "Eine besonders aufregende Möglichkeit … ist, dass CHK1-Inhibitoren zur Behandlung von CDK4 / 6-Inhibitor-resistenten Tumoren mit niedrigen AMBRA1-Spiegeln verwendet werden können", schrieb Dr. Saengboonmee und Sicinski.

"Ein weiterer möglicher Weg, um auf Tumoren abzuzielen, denen AMBRA1 fehlt, könnte das Abschalten von CDK2 sein, dem Molekül, das die Cycline vor der CDK4 / 6-Hemmung in Tumoren mit niedrigen AMBRA1-Spiegeln schützt", sagte Dr. Pagano. "Medikamente, die speziell auf dieses Molekül abzielen, werden derzeit von Pharmaunternehmen entwickelt."

Und es könnte andere Möglichkeiten geben, die Rolle von AMBRA1 als Tumorsuppressor auszunutzen, sagte Dr. Sage. „In der Grundlagenforschung ist es oft so, dass man etwas entdeckt, aber die therapeutische Implikation ist nicht offensichtlich. Aber vielleicht 1, 2, 5 oder 10 Jahre später – dann merkt man, warum es wichtig war. “

Quelle: National Cancer Institute