Eine CAR-T-Zelltherapie für mehrere Kinderkrebserkrankungen?


Eine in der Entwicklung befindliche CAR-T-Zelltherapie hat sich in Mausmodellen für verschiedene Krebsarten im Kindesalter, darunter das Medulloblastom des Gehirns, als vielversprechend erwiesen.

Bildnachweis: National Cancer Institute

Eine experimentelle CAR-T-Zelltherapie könnte für die Behandlung verschiedener Krebsarten im Kindesalter potentiell sein, so die Ergebnisse einer neuen Studie an Mäusen.

Die CAR-T-Zellen, die an ein Protein namens B7-H3 auf der Oberfläche von Krebszellen binden sollen, eliminierten Tumore in Mausmodellen verschiedener Krebsarten im Kindesalter , darunter zwei Formen von Sarkom und Medulloblastom .

Die Ergebnisse wurden am 17. Januar in der klinischen Krebsforschung berichtet .

Die Behandlung muss noch am Menschen getestet werden, bewegt sich jedoch schnell in Richtung klinischer Studien, sagte der leitende Ermittler der Studie, Robbie Majzner, MD, der Abteilung für pädiatrische Hämatologie-Onkologie der Stanford University School of Medicine.

Einer der vielversprechendsten Aspekte dieser speziellen CAR-T-Zelltherapie besteht darin, dass sie auf ein einzelnes Protein oder Antigen abzielt, das in zahlreichen Krebsarten in hohem Maße vorhanden ist. Bis heute haben sich CAR-T-Zell-Behandlungen nur gegen Blutkrebs wie Leukämie und Lymphom als wirksam erwiesen, und diese Behandlungen zielen auf ein Antigen ab, das nur bei diesen spezifischen Krebsarten in hohen Konzentrationen vorkommt.

Die B7-H3-CAR-T-Zellen zielen jedoch auf ein Antigen ab, das in vielen Nicht-Blutkrebsarten (z. B. soliden Tumoren), einschließlich einiger pädiatrischer Krebserkrankungen, vorkommt.

Eine einzelne CAR-T-Zell-Behandlung, die zur Behandlung mehrerer Krebserkrankungen und damit mehr Patienten eingesetzt werden könnte, könnte für die weitere Entwicklung der Therapie durch den privaten Sektor besonders attraktiv sein, sagte Dr. Majzner. Für Krebserkrankungen im Kindesalter, die relativ selten sind, fügte er hinzu, "wäre dies eindeutig ein Vorteil."

Die bisherigen Daten zu B7-H3-CAR-T-Zellen sind ermutigend, sagte Stephen Gottschalk, MD, Vorsitzender der Abteilung für Knochenmarktransplantation und Zelltherapie des St. Jude Children's Research Hospital in Tennessee, der nicht an der Forschung beteiligt war.

"Dies ist ein guter Schritt nach vorne", sagte Dr. Gottschalk. "Betrachtet man alle präklinischen Daten, die generiert wurden, sollte diese Therapie in klinischen Studien getestet werden."

Zelloberflächenantigene: Identifizierung schwer bestimmbarer Ziele

Zwei CAR-T-Zelltherapien wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Leukämie bzw. Lymphom zugelassen. Beide zielen auf ein Antigen, das als CD19 bekannt ist. Eine dritte CAR-T-Zelle , die auf ein Antigen namens BCMA abzielt, wird voraussichtlich noch in diesem Jahr zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen.

Die dramatischen Reaktionen, die diese Behandlungen hervorrufen können, können sogar sehr fortgeschrittene Krebserkrankungen bei Patienten, die möglicherweise nur wenige Monate zu leben haben, vollständig ausrotten, Reaktionen, die in manchen Fällen über Monate oder sogar Jahre andauerten, eine starke Begeisterung ausgelöst haben und hoffen, dass CAR T-cell Therapien könnten für viele weitere Krebsarten entwickelt werden.

CAR-T-Zellen haben jedoch wichtige Einschränkungen. Zum einen muss sich ihr Zielantigen auf der Oberfläche der Krebszelle befinden, wo der gentechnisch hergestellte Rezeptor der T-Zelle – der chimäre Antigenrezeptor oder CAR – daran binden kann. Sobald die T-Zelle an die Krebszelle angebunden ist, kann sie diese abtöten.

Aber es gibt noch ein anderes Problem. "Es gibt sehr wenige [Antigene] auf der [Tumorzellen] -Oberfläche, die für Tumore einzigartig sind", erklärte Dr. Marcela Maus, Direktorin der Cellular Immuntherapie des Massachusetts General Hospital Cancer Center, im Dezember 2018 Vom NCI gesponserter Workshop zu zellbasierten Immuntherapien.

Wenn das Zielantigen auch auf gesunden Zellen vorhanden ist, könnten die CAR-T-Zellen diese Zellen angreifen.

Das Risiko, gesunde Gewebe zu schädigen, ist besonders bei CAR-T-Zellen ein Problem, sagte Dr. Gottschalk. "CAR T-Zellen sind nicht wie ein herkömmliches Medikament", erklärte er. "Sie können sich im Körper dramatisch ausdehnen", wodurch starke Immunreaktionen ausgelöst werden, die viele Zellen töten können.

Wie Dr. Maus jedoch betonte, werden die Antigen-Targets der beiden von der FDA zugelassenen CAR-T-Zelltherapien sowie die auf die Zulassung gerichtete Therapie auch auf einigen Typen normaler Zellen exprimiert. Im Großen und Ganzen seien die durch diese CAR-T-Zelltherapien verursachten Nebenwirkungen "klinisch beherrschbar".

B7-H3: Ein "Pan-Cancer Antigen" für Kinderkrebs?

Mit dieser neuen Studie begann das Forschungsteam mit den bisher größten Anstrengungen, potenziell zielgerichtete Antigene in Proben von festem Krebs zu identifizieren, die häufig bei Kindern diagnostiziert werden. Die Arbeit begann in der Pädiatrischen Onkologie-Abteilung des NCI, als Dr. Majzner ein Pädiatrischer Hämatologie-Onkologie-Stipendiat war und sich unter dem leitenden Autor der Studie, Crystal Mackall, MD, der jetzt auch in Stanford ist, ausbildete.

Sie konzentrierten ihre Analyse auf B7-H3, da frühere Studien gezeigt hatten, dass es bei einer Reihe von Krebserkrankungen in hohem Maße gefunden wurde.

Tatsächlich zeigte ihre Analyse, dass B7-H3 in vielen Tumorproben auf der Oberfläche von Krebszellen vorhanden war, einschließlich Neuroblastom- Proben, Wilms-Tumor und einer besonders schwer zu behandelnden Form von Gehirnkrebs, genannt DIPG .

Das Forschungsteam entwickelte dann eine Reihe verschiedener CAR-T-Zellen, die auf B7-H3 abzielen. In Tests an Krebszelllinien zeichnete sich ein bestimmtes B7-H3-CAR aus, das die stärkste zelltötende Wirkung zeigte. Dieses CAR enthielt einen Teil eines Antikörpers (als variabeles Einzelkettenfragment bezeichnet) eines in der Prüfung befindlichen, auf B7-H3 gerichteten Arzneimittels, das bereits in klinischen Studien am Menschen getestet wurde.

Diese CAR-T-Zelle testeten sie dann an Mausmodellen verschiedener Krebsarten im Kindesalter.

B7-H3-CAR-T-Zellen, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs und Eierstockkrebs studiert wurden

Eine Studie einer B7-H3-CAR-T-Zelltherapie, die von Forschern des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center entwickelt wurde, hat gezeigt, dass die Behandlung auch bei einigen Krebserkrankungen bei Erwachsenen möglich ist.

In der am 11. Februar in Cancer Cell veröffentlichten Studie berichteten Dr. Gianpietro Dotti und seine Kollegen, dass ihre B7-H3-CAR-T-Zellen in einigen Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs und Eierstockkrebs Tumoren schrumpfen ließen , sowie Neuroblastom, dem häufigsten festen Krebs bei Kindern unter 5 Jahren

In Mäusen schrumpfen Tumore

Insgesamt funktionierte die Therapie bei den Mäusen sehr gut.

In Modellen mit aggressiven Formen des Osteosarkoms und des Ewing-Sarkoms wurden beispielsweise die Tumoren durch eine einzige Behandlung vollständig ausgerottet. Eine "Kontroll" CAR T-Zelle, die auf CD19 abzielt, hatte wenig bis keine Wirkung.

Sie sahen ähnliche Ergebnisse beim Medulloblastom, einem Krebs, der sich an der Basis des Gehirns in der Nähe des oberen Endes des Rückenmarks bildet.

Die Ergebnisse seien sehr ermutigend, sagte Dr. Majzner. In Studien, die andere CAR-T-Zellen gegen Mausmodelle solider Tumoren testeten, stellten die Behandlungen oft nur das Fortschreiten von Tumoren fest.

„Das hatten wir nicht hier“, fuhr er fort. "Hier haben wir Regression und Clearance gesehen."

Die CAR-T-Zellen schienen keine Zellen anzugreifen, die geringe Mengen an B7-H3 exprimieren. Diese Feststellung, so Dr. Majzner, lässt vermuten, dass es für B7-H3-CAR-T-Zellen möglicherweise ein „therapeutisches Fenster“ gibt, in dem die Zellen Tumore auslöschen und dabei nur minimale Auswirkungen auf gesundes Gewebe haben.

Bei Menschen findet man B7-H3 in geringen Mengen auf einigen Arten von Immunzellen und Leberzellen sowie in anderen Geweben, erklärte er. In frühen klinischen Studien mit dem auf B7-H3 gerichteten Medikament wurden jedoch bisher keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet.

Mit B7-H3-CAR-T-Zellen sei das Schadenpotenzial daher möglicherweise begrenzt, sagte Dr. Majzner. "Ich denke, es könnte eine Nadel zum Einfädeln geben."

Umzug in klinische Studien

Ein besserer Einblick in den potenziellen klinischen Wert von B7-H3-CAR-T-Zellen könnte in Kürze erfolgen, wobei bereits klinische Studien im Anfangsstadium geplant sind.

Obwohl Dr. Majzner sagte, seine Gruppe beabsichtige, Studien bei Krebserkrankungen im Kindesalter durchzuführen, wird die erste Studie mit den B7-H3 CAR T-Zellen des Stanford-Teams bei erwachsenen Gehirntumorerkrankungen stattfinden.

Ähnlich wie in einigen anderen Forschungsgruppen in frühen klinischen Studien mit CAR T-Zellen, planen sie, die Behandlung direkt im Gehirn durchzuführen. Dies könne die Funktionsweise verbessern und Nebenwirkungen begrenzen.

Mindestens zwei andere Forschungsgruppen haben B7-H3-CAR-T-Zellen entwickelt und erwarten auch, sie in klinischen Studien zu testen, sagte Dr. Gottschalk.

"Die Ausweitung der Verwendung von CAR-T-Zellen über hämatologische Malignome hinaus ist ein wichtiger nächster Schritt für diese Therapien", sagte Dr. Nirali Shah, Associate Research Doctor in der Pädiatrischen Onkologie-Abteilung des NCI. Dr. Shah fuhr fort, B7-H3-CAR-T-Zellen in klinische Studien zu bringen, "wird dazu beitragen, das Potenzial dieser Therapien zur Behandlung solider Tumore weiter auszubauen."

Quelle: National Cancer Institute

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