Die umgestaltete CAR-T-Zelltherapie reduziert die Nebenwirkungen in der ersten klinischen Studie

Ein Diagramm einer CAR-T-Zelle, das die veränderten Komponenten des konstruierten Rezeptors hervorhebt.

NCI-Forscher bauten ihr ursprüngliches CD19-CAR um, indem sie die Gelenk- und Transmembrandomänen ersetzten und die CD19-Bindungsdomäne von einem in Mäusen gefundenen Proteinfragment gegen ein ähnliches beim Menschen gefundenes Fragment austauschten.

Bildnachweis: Nach J Hematol Oncol. Jan 2017. doi: 10.1186 / s13045-017-0405-3. CC BY 4.0.

Im Laufe mehrerer Jahrzehnte legten NCI-Wissenschaftler umfangreiche Grundlagen für eine neuartige Behandlung, aus der schließlich Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta) , eine CAR-T-Zelltherapie für Erwachsene mit Lymphom, werden sollte .

Während die Therapie bei einigen Patienten mit sehr fortgeschrittenem Krebs zu lang anhaltenden Remissionen führen kann, kann sie auch neurologische Nebenwirkungen wie Sprachprobleme, Zittern, Delirium und Krampfanfälle verursachen. Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend oder tödlich sein.

Daher haben NCI-Forscher 2017 ihr ursprüngliches CAR-T-Zell-Design mit dem Ziel optimiert, eine sicherere und effektivere Therapie zu schaffen. Die Ergebnisse der ersten klinischen Studie mit den umgebauten CAR-T-Zellen deuten darauf hin, dass sie möglicherweise einen Teil ihres Ziels erreicht haben.

Die neue Therapie verursachte weitaus weniger neurologische Nebenwirkungen als die ursprüngliche Therapie in einer früheren Studie, war jedoch gleichermaßen wirksam. Die Ergebnisse wurden am 20. Januar in Nature Medicine berichtet .

"Es ist bemerkenswert, dass von 20 Patienten in dieser Studie nur einer schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen hatte", sagte Dr. Jennifer Brudno vom NCI Center for Cancer Research .

"Dies scheint ein bedeutender Fortschritt in unserem derzeitigen Verständnis der Funktionsweise von CAR-T-Zellen und der Herstellung einer sichereren CAR-T-Zelltherapie zu sein", sagte Dr. David Maloney, Ärztlicher Direktor für zelluläre Immuntherapie bei Fred Hutchinson Cancer Research Center, der nicht an der Studie beteiligt war.

Die Studie sei jedoch durch die geringe Anzahl der betroffenen Patienten und die relativ kurze Zeitspanne, in der die Ergebnisse der Patienten verfolgt wurden, begrenzt, fügte er hinzu.

T-Zellen bekommen ein neues Auto

Die CAR-T-Zelltherapie umfasst die Bewaffnung der eigenen T-Zellen eines Patienten (eine Art weißer Blutkörperchen ) mit einem speziellen Protein, das als CAR oder chimärer Antigenrezeptor bezeichnet wird . Dieser Rezeptor hilft den T-Zellen, den Krebs der Person zu finden und abzutöten.

Das umgebaute CAR des NCI-Teams unterscheidet sich in einigen Punkten vom Original. Zum Beispiel wurden zwei Abschnitte (als Gelenk- und Transmembrandomänen bezeichnet) des ursprünglichen CAR ersetzt. Ein anderer Abschnitt, der ursprünglich aus einem in Mäusen gefundenen Proteinfragment bestand, wurde gegen ein ähnliches Fragment ausgetauscht, das in Menschen gefunden wurde. Wie das Original zielt das neue CAR aber auch auf CD19 ab, ein Molekül, das die Oberfläche von Lymphomzellen untersucht.

In früheren Laborstudien fanden die Forscher heraus, dass mit dem neuen CAR bewaffnete T-Zellen das Wachstum von Tumoren bei Mäusen verlangsamten . Und im Vergleich zu den ursprünglichen CAR-T-Zellen produzierten die neuen CAR-T-Zellen geringere Mengen an Substanzen, die als Zytokine bezeichnet werden .

Wissenschaftler verstehen nicht vollständig, wie CAR-T-Zellen neurologische Nebenwirkungen verursachen, aber Zytokine können teilweise schuld sein. Zytokine sind auch der Schuldige für das Zytokinfreisetzungssyndrom , eine weitere potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie.

Mit diesen vielversprechenden Ergebnissen hat das Team eine erste Studie an Menschen durchgeführt, bei der die umgebauten CAR-T-Zellen untersucht wurden.

Weniger Zytokine, weniger neurologische Nebenwirkungen

In der neuen Studie gaben Dr. Brudno und ihre Kollegen 20 Patienten mit B-Zell-Lymphom die neue CAR-T-Zelltherapie.

Insgesamt zeigten vier Patienten (20%) eine gewisse neurologische Toxizität: Drei hatten milde Wirkungen und einer (5%) hatte schwere Wirkungen, die nach der Behandlung mit einem Steroid (Arzneimittel, das das Immunsystem unterdrückt) schnell verschwanden.

In einer früheren Studie zur ursprünglichen CAR-T-Zelltherapie mit 22 Personen mit B-Zell-Lymphom zeigten 17 (77%) eine gewisse neurologische Toxizität – darunter 11 Patienten (50%) mit schweren Symptomen.

Zwei Patienten (10%) in der neuen Studie und vier (18%) in der früheren Studie hatten ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom. "Es scheint günstig, dass [die Raten] ähnlich sind, aber es ist schwer zu sagen, ob das [Zytokinfreisetzungssyndrom] definitiv weniger häufig ist", sagte Dr. Brudno mit der neuen Therapie.

Die Zytokinspiegel im Blut von Patienten, die mit der neuen Therapie behandelt wurden, waren niedriger als bei Patienten, die die ursprüngliche Therapie erhielten, fanden die Wissenschaftler heraus, was erklären könnte, warum die neue Therapie weniger neurologische Nebenwirkungen verursachte, schrieben sie.

In beiden Studien verwendeten die Forscher dieselben Methoden, um den Schweregrad der neurologischen Toxizität und des Zytokinfreisetzungssyndroms zu bewerten, stellte Dr. Brudno fest.

Und obwohl es andere Ähnlichkeiten zwischen den beiden Studien gibt – sie wurden zum Beispiel in derselben Einrichtung durchgeführt -, ist es schwierig, die Ergebnisse unabhängiger Studien zu vergleichen, sagte sie.

CAR T Zellen, die herumkleben

Ein Problem bei aktuellen CAR-T-Zelltherapien ist, dass die Zellen im Körper des Patienten nicht sehr lange halten. Dies liegt zum Teil daran, dass das menschliche Immunsystem Mausproteine als unbekannt ansehen und die CAR-T-Zellen zerstören kann.

Ein Teil des Ziels des Teams war es, CAR T-Zellen zu schaffen, die länger haften bleiben oder bestehen bleiben. Sie schlussfolgerten, dass T-Zellen mit einem CAR aus allen menschlichen Proteinen möglicherweise länger halten als Zellen mit einem CAR, das Mausproteine enthält.

Wenn das Immunsystem des Patienten ein aus menschlichen Proteinen hergestelltes CAR ignoriert, halten die CAR-T-Zellen möglicherweise länger und sind effektiver, erklärte Dr. Brudno.

Dies kann bei der neuen Therapie der Fall sein. Einen Monat nach Erhalt der Behandlung gab es im Blut von Patienten, die die neue Therapie erhielten, höhere Spiegel an CAR-T-Zellen als bei Patienten, die mit der ursprünglichen Therapie behandelt wurden.

Diese Ergebnisse sind "ermutigend" und sollten in zukünftigen Studien untersucht werden, sagte Dr. Maloney.

Obwohl die neuen CAR-T-Zellen länger zu bestehen scheinen als die ursprünglichen CAR-T-Zellen, schienen sie nicht wirksamer zu sein. In beiden Studien ging mehr als die Hälfte (55%) der Teilnehmer in eine vollständige Remission .

Es ist jedoch „ermutigend“, „zusätzlich zu der geringen Toxizität eine sehr gute Wirksamkeit für dieses CAR-T-Zell-Produkt zu sehen“, sagte Dr. Brudno.

Eine informative Neugestaltung

Die CAR-T-Zelltherapie kann zu einer Vielzahl von neurologischen Effekten führen, die von sehr mild bis schwer und lebensbedrohlich reichen, erklärte Dr. Brudno.

Diese Nebenwirkungen sind mit allen derzeit verfügbaren CAR-T-Zelltherapien verbunden – zwei von der FDA zugelassene und eine weitere ausstehende FDA-Zulassung – Dr. Maloney bemerkte. In anderen Studien lagen die Raten schwerer neurologischer Toxizität zwischen 5% und 50% .

Andere klinische Studien testen CAR-T-Zelltherapien, die ebenfalls neu entwickelt wurden, um sicherer zu sein, bemerkte Dr. Maloney. Die neue NCI-Studie identifiziert Aspekte des CAR-T-Zell-Designs, von denen bisher nicht bekannt war, dass sie die neurologische Toxizität beeinflussen, sagte er.

"Aber wie man das in ein neues kommerzielles Produkt übersetzt oder [ein bestehendes] kommerzielles Produkt aktualisiert, ist eine ganz andere Frage", sagte er. Die Herstellung einer CAR-T-Zelltherapie für jeden einzelnen Patienten ist ein komplexer und teurer Prozess, der nur in hochspezialisierten Einrichtungen durchgeführt werden kann.

Derzeit konzentriert sich das NCI-Team unter der Leitung von James Kochenderfer, MD, auf die Durchführung klinischer Studien mit verschiedenen CAR-T-Zelltherapien für Menschen mit einer anderen Art von Blutkrebs, dem multiplen Myelom.

schien die CAR-NK-Therapie sicher und wirksam zu sein . Die Ergebnisse der Studie wurden am 6. Februar im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Acht Patienten (73%) sprachen auf die Behandlung an und von diesen hatten sieben eine vollständige Remission. Viele Patienten erhielten jedoch kurz nach der CAR-NK-Therapie nachfolgende Behandlungen (wie Chemotherapie). Bei keinem der Patienten trat eine neurologische Toxizität oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom auf.

Die NK-Zellen wurden so konstruiert, dass sie ein CAR-Targeting-CD19, ein Protein, das ihnen hilft, sich im Körper zu vermehren, und einen „Sicherheitsschalter“ aufweisen. Wenn die Therapie schwerwiegende Nebenwirkungen verursacht, können die Forscher ein Medikament verwenden, um den Wechsel auszulösen, wodurch sich die Zellen selbst zerstören.

Quelle: National Cancer Institute

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