Die Topotecan-Berzosertib-Kombination ist vielversprechend gegen kleinzelligen Lungenkrebs
Forscher haben eine Kombination von zwei Medikamenten identifiziert, die die Tumoren einiger Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), der aggressivsten Form von Lungenkrebs, verkleinern können.
Viele Patienten mit SCLC sprechen auf eine Erstbehandlung mit Chemotherapie und / oder Immuntherapie an . Aber der Krebs kommt normalerweise zurück und spricht nicht auf eine zusätzliche Chemotherapie an. Zu diesem Zeitpunkt ist die Krankheit in der Regel innerhalb weniger Wochen tödlich.
Die neue Kombinationstherapie umfasst das von der FDA für einige Patienten mit SCLC zugelassene Chemotherapeutikum Topotecan (Hycamtin) und das Prüfpräparat Berzosertib, das ein Protein hemmt, das bei der Reparatur beschädigter DNA hilft.
In einer NCI-gestützten klinischen Studie schrumpfte die Kombinationstherapie die Tumoren bei 9 von 25 (36%) Patienten mit SCLC, deren Krebs nach früherer Behandlung einen Rückfall erlitten hatte, gemäß den am 12. April in Cancer Cell veröffentlichten Ergebnissen.
Darüber hinaus sprachen 4 von 6 (67%) Patienten mit Tumoren, die gegen eine anfängliche Chemotherapie resistent waren, auf die Kombinationstherapie an, und diese Reaktionen dauerten durchschnittlich mehr als 6 Monate.
"Wir waren ziemlich überrascht von den Reaktionen von Patienten, deren Krebs eine Resistenz gegen Chemotherapie entwickelt hatte", sagte der leitende Forscher Anish Thomas, MD, vom NCI Center for Cancer Research . "Zu erfahren, dass diese Patienten monatelang in der Kombinationstherapie bleiben können, war das aufregendste Ergebnis der Studie."
Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Proof-of-Concept-Studie wurden zwei neue Studien gestartet.
NCI führt eine randomisierte Phase-2- Studie durch , in der die Kombinationstherapie mit Topotecan allein bei Patienten mit rezidiviertem SCLC verglichen wird. Die Studie umfasst eine separate Gruppe von Patienten mit kleinzelligem Krebs, die in anderen Organen als der Lunge wie Blase und Gebärmutterhals auftreten.
Darüber hinaus sponsert EMD Serono, Hersteller von Berzosertib, eine Studie zur Kombinationstherapie bei Patienten mit SCLC, die gegen eine Behandlung mit Chemotherapie resistent ist .
Suche nach einer Kombinationstherapie für SCLC
Ein Ziel der aktuellen Forschung war es, eine Kombination von Arzneimitteln zu identifizieren, die Topotecan enthalten, aber wirksamer sind als Topotecan allein.
"Bei dieser Krankheit wirken Kombinationstherapien besser als einzelne Medikamente", sagte Dr. Thomas. "Wir wollten auf einer bestehenden Standardbehandlung aufbauen und machten uns auf die Suche nach einem Medikament, das in Kombination mit Topotecan verwendet werden kann."
Chemotherapeutika wie Topotecan schädigen die DNA sich teilender Zellen, wodurch die schnell wachsenden Krebszellen absterben und Tumore schrumpfen können. Bei einigen Patienten funktioniert die Chemotherapie jedoch nicht mehr, möglicherweise aufgrund der Fähigkeit von Tumorzellen, DNA-Schäden effizient zu reparieren, schrieb das Forscherteam.
"Die meisten Patienten mit SCLC sprechen sehr gut auf eine Kombination aus Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren an", sagte Dr. Thomas. "Leider ist die Reaktion sehr vorübergehend und bei den meisten Patienten tritt der Krebs in 3 oder 4 Monaten wieder auf."
Wenn der Krebs zurückkehrt, ist er tendenziell resistent gegen zusätzliche Behandlungen. "Wir glauben, dass der Tumor eine intrinsische Fähigkeit zur Reparatur der DNA besitzt, was die schnellen Tumorrückfälle erklären würde", sagte Dr. Thomas.
Um eine Behandlung zu finden, die die Fähigkeit von Tumorzellen blockieren könnte, beschädigte DNA in Kombination mit Topotecan zu reparieren, haben sich die Forscher mit Kollegen des Nationalen Zentrums für die Förderung der translationalen Wissenschaften (NCATS), einem Teil der National Institutes of Health, zusammengetan.
NCATS verfügt über eine Roboter-Screening-Technologie namens Matrix-Kombinations-Screening, mit der die Auswirkungen vieler Arzneimittel und Arzneimittelkombinationen auf im Labor gezüchtete Krebszellen schnell bewertet werden können. Die Ergebnisse dieser Bildschirme können Forschern dabei helfen, ihre Bemühungen zur Identifizierung potenzieller Kombinationstherapien zu priorisieren, bemerkte ein anderer Forscher in der Studie, Craig Thomas, Ph.D., von der NCATS-Abteilung für präklinische Innovation, in einer Pressemitteilung.
Für die aktuelle Studie untersuchten die Forscher mehrere tausend Möglichkeiten. Zu den vielversprechendsten Ergebnissen gehörte die Kombination von Topotecan und dem Prüfpräparat Berzosertib, das ein Protein namens ATR blockiert, das eine wichtige Rolle bei der DNA-Reparatur spielt.
Das Blockieren des ATR-Proteins bedeutet, dass Krebszellen den durch Chemotherapie verursachten DNA-Schaden nicht effektiv reparieren können, bemerkte der Studienforscher Michele Ceribelli, Ph.D., der auch Teil der Abteilung für präklinische Innovation von NCATS ist. Dies kann möglicherweise die Wirksamkeit der Chemotherapie erhöhen, fügte Dr. Ceribelli hinzu.
Testen der Kombination bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs
In der klinischen Studie mit 25 Patienten mit SCLC beobachteten die Forscher Reaktionen auf die Wirkstoffkombination bei Patienten, deren Tumoren auf die anfängliche Chemotherapie angesprochen hatten, sowie bei Patienten, deren Tumoren dies nicht getan hatten.
Zwei der sechs (33%) Patienten mit Krebs, die gegen eine anfängliche Chemotherapie resistent waren, erhielten die Kombinationstherapie weiterhin, ohne dass ihr Krebs mehr als ein Jahr nach Beginn der Behandlung fortschritt – einer für 13 Monate und der andere für 24 Monate.
Solche dauerhaften Reaktionen bei Patienten mit chemotherapieresistentem SCLC sind bemerkenswert, sagte Dr. Thomas, da diese Tumoren selten auf die Behandlung mit Topotecan allein ansprechen.
Das mediane Gesamtüberleben – die Zeit bis zum Tod – betrug 8,5 Monate, berichteten die Forscher und stellten fest, dass mehr als ein Drittel der Patienten in der Studie mehrere vorherige Behandlungen erhalten hatten.
Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinationsbehandlung waren Anämie, eine unterdurchschnittliche Anzahl von Lymphozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) und eine unterdurchschnittliche Anzahl von Blutplättchen im Blut.
Beide Medikamente werden intravenös verabreicht . "Die Reihenfolge der Verabreichung der beiden Medikamente ist wichtig", sagte Dr. Anish Thomas. "Im Labor stellten wir fest, dass die effektivste Strategie darin bestand, beide Medikamente zusammen zu verabreichen, und dass in der klinischen Studie dieselbe Dosierungsstrategie angewendet wurde."
Die Ergebnisse müssen in einer größeren klinischen Studie bestätigt werden, die derzeit durchgeführt wird, schrieb das Forschungsteam.
Erweiterung der Studie um andere kleinzellige Krebsarten
Während der Studie erweiterten die Forscher die Studie auf 10 Patienten mit kleinzelligem Krebs, der außerhalb der Lunge auftrat und sich nach der Erstbehandlung verschlimmerte. Einige dieser Patienten sprachen auch auf die Kombinationstherapie an.
"Diese Tumoren ähneln kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen und sind genauso aggressiv", sagte Dr. Anish Thomas.
Um besser zu verstehen, warum Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs oder anderen Organen auf die Kombinationstherapie ansprachen oder nicht, analysierten die Forscher die Expression bestimmter Gene in Proben ihrer Tumoren, die vor der Behandlung entnommen wurden.
"Wir konnten eine Gruppe von Patienten mit Tumoren identifizieren, die eher auf die Kombinationstherapie ansprechen", sagte Dr. Thomas. "Diese Tumoren sind durch die Expression bestimmter Gene gekennzeichnet, einschließlich Gene, die mit schnellem Zellwachstum und der Reparatur beschädigter DNA zusammenhängen."
Die meisten SCLCs werden so behandelt, als wären sie dieselbe Krankheit, aber die neue Studie legt nahe, dass die Krankheit verschiedene molekulare Subtypen umfassen kann. Die Ergebnisse, sagte Dr. Thomas, "sind ein Schritt, um vorhersagen zu können, welche Patienten mit SCLC am wahrscheinlichsten von bestimmten Behandlungen profitieren."
Quelle: National Cancer Institute
