Die Studie identifiziert einen möglichen Ansatz zur Behandlung schwerer Atemnot bei Patienten mit COVID-19

 

Makrophagen (blau), die Zytokine (gelb) freisetzen, lösen bei Patienten mit schwerem COVID-19 einen „Zytokinsturm“ und eine Hyperinflammation aus.

Frühe Daten aus einer klinischen Studie legen nahe, dass die Blockierung des Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Proteins einer kleinen Gruppe von Patienten mit schwerem COVID-19 einen klinischen Nutzen verschaffte. Die Forscher beobachteten, dass die Off-Label-Anwendung des Krebsmedikaments Acalabrutinib, eines BTK-Hemmers, der zur Behandlung mehrerer Blutkrebsarten zugelassen ist, bei den meisten behandelten Patienten mit einer verminderten Atemnot und einer Verringerung der überaktiven Immunantwort verbunden war.

Die Ergebnisse wurden am 5. Juni 2020 in Science Immunology veröffentlicht. Die Studie wurde von Forschern des Zentrums für Krebsforschung am National Cancer Institute (NCI) in Zusammenarbeit mit Forschern des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID), beide Teil der National Institutes of Health (NIH), durchgeführt. sowie das Walter Reed National Military Medical Center des US-Verteidigungsministeriums und vier weitere Krankenhäuser auf nationaler Ebene.

Diese Ergebnisse sollten nicht als klinische Beratung betrachtet werden, sondern werden geteilt, um die Reaktion der öffentlichen Gesundheit auf COVID-19 zu unterstützen. Während BTK-Inhibitoren zur Behandlung bestimmter Krebsarten zugelassen sind, sind sie nicht zur Behandlung von COVID-19 zugelassen. Diese Strategie muss in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie getestet werden, um die besten und sichersten Behandlungsoptionen für Patienten mit schwerem COVID-19 zu verstehen.

Das BTK-Protein spielt eine wichtige Rolle im normalen Immunsystem, einschließlich in Makrophagen, einer Art angeborener Immunzelle, die durch die Produktion von Proteinen, die als Zytokine bekannt sind, Entzündungen verursachen kann. Zytokine wirken als chemische Botenstoffe, die die Immunantwort stimulieren und steuern. Bei einigen Patienten mit schwerem COVID-19 wird eine große Menge von Zytokinen auf einmal im Körper freigesetzt, wodurch das Immunsystem zusätzlich zum Angriff auf die Infektion die Funktion von Organen wie der Lunge schädigt. Dieser gefährliche hyperinflammatorische Zustand ist als ” Zytokinsturm ” bekannt. Derzeit gibt es keine bewährten Behandlungsstrategien für diese Krankheitsphase. Die Studie wurde entwickelt, um zu testen, ob die Blockierung des BTK-Proteins mit Acalabrutinib die Entzündung verringern und das klinische Ergebnis bei Krankenhauspatienten mit schwerem COVID-19 verbessern würde.

Diese prospektive Off-Label-Studie umfasste 19 Patienten mit einer bestätigten COVID-19-Diagnose, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, sowie mit niedrigen Blutsauerstoffwerten und Anzeichen einer Entzündung. Von diesen Patienten hatten 11 durchschnittlich zwei Tage lang zusätzlichen Sauerstoff erhalten, und acht andere hatten durchschnittlich 1,5 Tage lang Beatmungsgeräte (Bereich 1-22).

Innerhalb von ein bis drei Tagen nach Beginn der Behandlung mit Acalabrutinib trat bei der Mehrzahl der Patienten in der Gruppe mit zusätzlichem Sauerstoff ein erheblicher Rückgang der Entzündung auf, und ihre Atmung verbesserte sich. Acht dieser 11 Patienten konnten zusätzlichen Sauerstoff abgeben und wurden aus dem Krankenhaus entlassen. Obwohl der Nutzen von Acalabrutinib bei Patienten mit Beatmungsgeräten weniger dramatisch war, konnten vier der acht Patienten das Beatmungsgerät verlassen, von denen zwei schließlich entlassen wurden. Die Autoren stellen fest, dass die Patientengruppe der Beatmungsgeräte klinisch äußerst unterschiedlich war und Patienten umfasste, die über einen längeren Zeitraum an einem Beatmungsgerät teilgenommen hatten und eine schwere Organfunktionsstörung hatten. Zwei der Patienten in dieser Gruppe starben.

Blutproben von Patienten in der Studie zeigten, dass die Interleukin-6-Spiegel (IL-6), ein Hauptzytokin, das mit einer Hyperinflammation bei schwerem COVID-19 assoziiert ist, nach Behandlung mit Acalabrutinib abnahmen. Die Anzahl der Lymphozyten, eine Art weißer Blutkörperchen, verbesserte sich bei den meisten Patienten ebenfalls rasch. Eine niedrige Lymphozytenzahl wurde bei Patienten mit schwerem COVID-19 mit einem schlechteren Ergebnis in Verbindung gebracht. Die Forscher testeten auch Blutzellen von Patienten mit schwerem COVID-19, die nicht an der Studie teilnahmen. Im Vergleich zu Proben von gesunden Freiwilligen stellten sie fest, dass diese Patienten mit schwerem COVID-19 eine höhere Aktivität des BTK-Proteins und eine höhere Produktion von IL-6 aufwiesen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Acalabrutinib möglicherweise wirksam war, da sein Ziel, BTK, in schweren COVID-19-Immunzellen hyperaktiv ist.

Die Ergebnisse dieser Studie wurden verwendet, um das Studiendesign der von AstraZeneca gesponserten randomisierten, kontrollierten klinischen Studie CALAVI (Acalabrutinib) zu informieren, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Acalabrutinib bei Patienten mit schwerem COVID-19 untersucht wird.

WHO:
Wyndham Wilson, MD, Ph.D., und Louis M. Staudt, MD, Ph.D., von der NCI-Abteilung für lymphoide maligne Erkrankungen stehen zur Verfügung, um diese Studie zu kommentieren.

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Quelle: National Cancer Institute

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