Die Sequenzierung des gesamten Genoms könnte als Leitfaden für die AML-Behandlung

dienen

Bei Menschen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) deuten die Ergebnisse einer neuen Studie darauf hin, dass die Verwendung der Sequenzierung des gesamten Genoms zur Identifizierung der genomischen Veränderungen in ihren Tumorzellen die Auswahl des jeweils besten Behandlungsschemas für Ärzte vereinfachen und verbessern könnte geduldig. Die Sequenzierung des gesamten Genoms kann das vollständige Erbgut einer Patientenprobe in einem einzigen Test bestimmen, während der derzeitige Ansatz zur Identifizierung genomischer Veränderungen mehrere verschiedene Tests umfasst.

Die Tests werden verwendet, um das Risiko zu bewerten, dass der Krebs eines Patienten nach einer Chemotherapie wieder auftritt oder einen Rückfall erleidet, und um Behandlungen zu empfehlen, die auf diesem Risiko basieren.

In der neuen Studie, im Vergleich Kopf an Kopf mit herkömmlichen Tests an den gleichen Proben, Whole-Genome Sequencing – basierte Tests detektiert alle der Anomalien , die durch konventionelle Chromosomenanalyse nachgewiesen wurden und ergab neue Erkenntnisse in etwa 25% der Patienten mit AML oder MDS. Und mehr als die Hälfte dieser Patienten hatte einen Befund, der möglicherweise ihre Behandlung hätte ändern können, sagte Dr. David Spencer von der Washington University School of Medicine in St. Louis, einem Forscher der Studie.

Der in der Studie verwendete optimierte Ansatz zur Sequenzierung des gesamten Genoms lieferte Ergebnisse innerhalb weniger Tage und kostete ungefähr die gleichen Kosten wie herkömmliche Gentests , was ihn für den Routineeinsatz praktikabler macht, sagte Dr. Spencer.

"Diese Studie ist wichtig, weil sie zeigt, dass ein einzelner Test möglicherweise die vielen Tests ersetzen kann, die wir derzeit verwenden, um einen Patienten einer bestimmten Risikogruppe zuzuordnen" und Entscheidungen über die Behandlung zu treffen, sagte Christopher Hourigan, DM, D.Phil., Chef des Labors für myeloische Malignitäten am Nationalen Herz-, Lungen- und Blutinstitut des NIH, das nicht an der neuen Studie beteiligt war.

"Bei akuter myeloischer Leukämie ist die große Behandlungsentscheidung, ob ein Patient eine Stammzelltransplantation erhalten soll", sagte Dr. Spencer. Eine Stammzelltransplantation wird häufig für Patienten empfohlen, deren Krebszellen genetische Veränderungen enthalten, die auf ein hohes Rückfallrisiko hinweisen.

Die neuen Ergebnisse, die am 11. März im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden , stellen einen wichtigen Beweis für das Prinzip dar, müssen jedoch in größeren Studien und in anderen Zentren validiert werden, sagte Dr. Hourigan.

Vorteile der Gesamtgenomsequenzierung

Eine wichtige Art von Genom-Test, der als Leitfaden für die Behandlung von Menschen mit AML oder MDS dient und als zytogenetische Analyse bezeichnet wird , ist die Analyse von Zellen aus einer Knochenmark- oder Blutprobe, um nach Veränderungen der Chromosomen zu suchen, einschließlich gebrochener, fehlender, umgelagerter oder zusätzlicher Veränderungen Chromosomen, die häufig bei diesen Krankheiten gefunden werden.

Die zytogenetische Analyse erfordert eine Probe, die lebende Zellen enthält, erklärte Dr. Spencer. Und bei Menschen mit AML oder MDS stammt diese Probe normalerweise aus einer Knochenmarkbiopsie – ein Verfahren, das bei der Diagnose solcher Krebsarten Standard ist. Die aus der Probe erhaltenen Zellen werden dann im Labor gezüchtet und ihre Chromosomen werden unter einem Mikroskop untersucht.

Dr. Spencer sagte jedoch: "Bei bis zu 20% der Patienten wachsen die Zellen nicht oder Sie können nicht genügend Chromosomen untersuchen, um eine Bestimmung vorzunehmen." Ein Grund dafür ist, dass Proben möglicherweise zu Testzwecken an ein Unternehmen oder ein akademisches medizinisches Zentrum gesendet werden müssen und die Zellen den Versand möglicherweise nicht überleben.

Im Gegensatz dazu erfordert die Sequenzierung des gesamten Genoms nur DNA und keine lebenden Zellen. Aufgrund des Zeit- und Kostenaufwands wurde dies jedoch im Allgemeinen nur in Forschungsstudien durchgeführt.

Andere Gentests, die derzeit als Leitfaden für die Behandlung von Menschen mit AML oder MDS verwendet werden, umfassen die gezielte Sequenzierung eines begrenzten Satzes von Genen in einer Probe von Tumorzell-DNA. Diese Tests suchen nach genetischen Veränderungen, von denen bekannt ist, dass sie bei diesen Krebsarten auftreten und zu klein sind, um mit einer zytogenetischen Analyse gesehen zu werden.

Ein optimierter Ansatz beschleunigte die Ergebnisse

Für ihre Studie entwickelte das Team der Washington University einen optimierten Ansatz zur Sequenzierung des gesamten Genoms und zur Analyse der Daten aus Patientenproben. Durch die Fokussierung der Datenanalyse auf die Teile des Genoms und die Arten genetischer Veränderungen, von denen bereits bekannt ist, dass sie bei AML und MDS wichtig sind, vereinfacht der Ansatz „die Analyse erheblich und rationalisiert den gesamten Prozess“, sagte Dr. Spencer.

Zunächst verglich das Team die Ergebnisse der Sequenzierung des gesamten Genoms mit denen herkömmlicher Tests für 235 Patienten mit bekanntem oder vermutetem Blutkrebs , die zuvor erfolgreich einer zytogenetischen Analyse unterzogen worden waren. Diese Patientenproben wurden ausgewählt, um ein breites Spektrum zytogenetischer und anderer genetischer Merkmale von AML und MDS darzustellen.

Das Team stellte fest, dass die Sequenzierung des gesamten Genoms alle Chromosomenveränderungen feststellte, die durch zytogenetische Analyse nachgewiesen wurden, und, was wichtig ist, zusätzliche Chromosomenveränderungen bei 17% der 235 Patienten identifizierte, von denen einige mit konventionellen Tests nicht schlüssige Ergebnisse erzielt hatten.

Um die Machbarkeit der Verwendung der Gesamtgenomsequenzierung für klinische Routinetests zu beurteilen, analysierte das Team Proben von 117 Patienten, bei denen AML oder MDS neu diagnostiziert wurden und die in ihrem Krankenhaus gesehen wurden. Sie verfolgten, wie lange es dauerte, um die Ergebnisse zu erhalten, und verglichen sie mit denen herkömmlicher Gentests.

Die Ergebnisse der Sequenzierung des gesamten Genoms lagen in einem Median von 5 Tagen und nur 3 Tagen vor – eine Geschwindigkeit, die Dr. Hourigan als „beeindruckend“ bezeichnete und die mindestens so schnell war wie bei herkömmlichen Tests. Die Sequenzierung des gesamten Genoms ergab bei 24,8% der neu diagnostizierten Patienten neue genetische Informationen und ordnete 16,2% dieser 117 Patienten einer neuen Risikokategorie zu.

"Sie waren in der Lage, mehr Patienten mit AML korrekt der Gruppe mit dem unerwünschten Risiko oder dem höchsten Risiko zuzuordnen, der eine Knochenmarktransplantation angeboten werden würde", und dies könnte Auswirkungen auf die Verbesserung der Behandlungsergebnisse haben, sagte Dr. Hourigan.

Darüber hinaus sagte Dr. Spencer: „In unserer Studie waren die technischen Kosten für die Sequenzierung des gesamten Genoms ähnlich wie die [kommerziellen] Kosten für konventionelle Tests. Obwohl die tatsächlichen Kosten für klinische Tests unter Verwendung der Gesamtgenomsequenzierung immer noch höher sein können als die für herkömmliche Tests heute, wird der Zeitpunkt, zu dem die Kosten gleich sind, in Kürze hier sein. “

Ansatz noch nicht bereit für die tägliche Pflege

Eine Einschränkung des in der Studie verwendeten Ansatzes zur Sequenzierung des gesamten Genoms besteht darin, dass nicht so viele kleinere genetische Veränderungen identifiziert wurden wie bei der gezielten Sequenzierung.

Die genetischen Veränderungen, die übersehen wurden, waren nur in einem kleinen Teil der Tumorzellen vorhanden, erklärte Dr. Spencer. Sein Team zeigte, dass diese Einschränkung überwunden werden kann, indem mehr DNA aus einer bestimmten Probe sequenziert wird, was mehr kosten würde, aber machbar werden sollte, da die Kosten für die Sequenzierung des gesamten Genoms weiter sinken.

Eine weitere Einschränkung der Studie besteht darin, dass nicht gezeigt wird, ob die Verwendung der Sequenzierung des gesamten Genoms für diagnostische Tests die Lebensdauer der Patienten verbessert, sagte Dr. Hourigan.

"Wir brauchen eine große Präzisionsmedizinstudie , um diesen Ansatz zu validieren", fuhr Dr. Hourigan fort.

Eine Studie, die dies möglicherweise tun kann, ist MyeloMATCH, eine große, von NCI gesponserte Präzisionsmedizinstudie, in der bestehende und in der Erprobung befindliche Behandlungen für AML und MDS getestet werden und die noch in diesem Jahr veröffentlicht werden soll. Dr. Hourigan ist einer der Ärzte – Wissenschaftler, die an der Planung dieser Studie beteiligt sind.

Von undenkbar zu realistisch

Die Kosten für die Sequenzierung eines gesamten menschlichen Genoms sind in den letzten 15 Jahren von Millionen US-Dollar pro Genom auf etwa 1.000 US-Dollar gesunken Sagte Hourigan.

Darüber hinaus sagte er: "Die Kapazität für die Sequenzierung nimmt phänomenal zu, so dass das, was noch vor einem Jahrzehnt undenkbar war, jetzt realistisch ist."

In nicht allzu ferner Zukunft könnten sowohl er als auch Dr. Spencer die Sequenzierung des gesamten Genoms routinemäßiger einsetzen, um Patienten besser auf ein Wiederauftreten ihres Krebses nach der Behandlung zu überwachen, zu untersuchen, ob AML und MDS in Familien auftreten, und um zu helfen Wissenschaftler lernen genetische Faktoren kennen, die zur Entstehung dieser Krebsarten beitragen.

Die Sequenzierung des gesamten Genoms könnte auch zur Diagnose, Überwachung und Planung der Behandlung anderer Krebsarten, einschließlich solider Tumoren, verwendet werden und wäre besonders vorteilhaft für Krebsarten mit mehreren bekannten genetischen Anomalien, sagte Dr. Spencer.

Die neue Studie baut auf den letzten 20 Jahren der Genomforschung auf, einschließlich der Sequenzierung des ersten vollständigen menschlichen Genoms und großer Studien wie The Cancer Genome Atlas (TCGA) , die teilweise von NCI finanziert wurden und Informationen über genetische Mutationen lieferten bei Leukämie.

"Die nächste Phase unserer Forschung, die wir in ungefähr einem Monat beginnen werden, besteht darin, diesen Ansatz zu verwenden, um den Patienten und ihren Ärzten Ergebnisse zurückzugeben und zu verstehen, wie viele Patienten ihre Behandlungen tatsächlich geändert haben", sagte Dr. Spencer.

Quelle: National Cancer Institute