Die Kartierung der genomischen Krebsentwicklung bietet Einblicke in die Tumorentwicklung

Eine einzige genetische Veränderung reicht selten aus, um eine Zelle krebsartig zu machen. In den meisten Fällen baut sich über Jahre oder Jahrzehnte eine inkrementelle Schädigung der DNA einer Zelle und der daraus entstehenden Zellen auf, bis zu dem Punkt, an dem diese Zellen ungehindert wachsen oder sich bei metastasierendem Krebs ausbreiten können zu anderen Körperteilen.

Für einige Krebsarten wie Darmkrebs haben Wissenschaftler die Veränderungen herausgearbeitet, die häufig früh, in der Mitte und spät in der Krebsentstehung auftreten. Wie lange es dauert, bis sich diese Veränderungen entwickeln, ist unklar. Und Karten, die diese genomische Entwicklung im Laufe der Zeit aufzeichnen, waren für die meisten Krebsarten nicht verfügbar.

In einer neuen internationalen Studie verwendeten die Forscher die Sequenzierung des gesamten Genoms , um die Veränderungen abzubilden, die am häufigsten 38 Krebsarten auslösen . Die Studie, die am 6. Februar in Nature veröffentlicht wurde, konnte auch feststellen, wann viele dieser Veränderungen über Jahre oder Jahrzehnte hinweg sowohl relativ zueinander als auch chronologisch auftraten. Die resultierenden Karten bieten möglicherweise die Möglichkeit, Krebserkrankungen viel früher als derzeit möglich zu identifizieren, glauben die Studienleiter.

"Jetzt haben wir die Reihenfolge dieser [Mutations-] Ereignisse, und das war etwas, was wir bisher meistens nicht hatten", sagte Paul Spellman, Ph.D., von der Oregon Health & Science University, einem Forscher der Studie.

Bei einigen Tumorarten wie dem Glioblastom traten krebserregende Veränderungen sehr früh auf, selbst während der Entwicklung des Fötus, stellten die Forscher fest. Für andere wie Eierstockkrebs lag diese Vorlaufzeit in der Größenordnung von einem Jahrzehnt, bevor sich Symptome entwickelten – viel früher als bisher angenommen.

Die Forscher verstehen nicht ganz, wie der Körper diese potenziell krebsartigen Zellen so lange in Schach hält, erklärte Dr. Spellman.

"Aber viele der [Veränderungen], die uns wichtig sind, geschehen ziemlich lange vor der Diagnose", sagte Dr. Spellman. "Es gibt also Möglichkeiten für Interventionen für gefährdete Personen, wenn wir herausfinden können, wie diese Personen identifiziert werden können und wonach wir [in Bezug auf] Früherkennungsmarker suchen sollten."

Eine Vielfalt von Mutationen

Die neue Arbeit entstand aus einem Gemeinschaftsprojekt des Konsortiums Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG). Die PCAWG bündelte Krebsgewebeproben, die vom TCGA- Programm (Cancer Genome Atlas) und vom International Cancer Genome Consortium gesammelt wurden. Zwischen den beiden Sammlungen hatten die Forscher Zugang zu 2.778 Krebsproben von 2.658 Spendern.

Unter Verwendung von Gesamtgenomsequenzen aus jeder Probe konnten die Forscher die Veränderungen analysieren, die während der Entwicklung dieses Tumors aufgetreten waren. Veränderungen, die in vielen Zellen eines einzelnen Tumors gefunden wurden, wurden als frühere Veränderungen angesehen, die dann weitergegeben wurden, als sich die Zellen, die den Tumor verursachten, teilten. Es wurde angenommen, dass Veränderungen, die nur in einer kleinen Anzahl von Tumorzellen in einer Probe gefunden wurden, wahrscheinlich später in der Entwicklung eines Krebses aufgetreten sind.

"Die Genomanalyse von Tumoren wird manchmal als molekulare Archäologie bezeichnet", sagte Dr. med. Jerry Li von der Abteilung für Krebsbiologie des NCI, der nicht an der Studie beteiligt war. "Es hat möglicherweise nicht die Präzision einer Kohlenstoffdatierung wie in der Archäologie, aber es kann Ihnen die relative Reihenfolge geben [in der Änderungen auftreten]."

Für etwa 2.100 der Proben konnten die Forscher das molekulare Timing vieler Veränderungen in Beziehung zueinander bestimmen. Für Änderungen mit Zuwächsen der Kopienzahl – bei denen Teile eines Chromosoms, einschließlich ganzer Gene, dupliziert werden – variierte der Zeitpunkt je nach Krebsart, berichteten sie.

Bei einigen Hirntumoren wie dem Glioblastom und dem Medulloblastom traten Kopienzahlzuwächse im Zusammenhang mit der Krebsentstehung sehr früh in der molekularen Zeit auf. Im Gegensatz dazu sahen die Forscher bei Krebsarten wie Lungenkrebs, Nierenkrebs und Melanom, dass sich gegen Ende der Karzinogenese ein Anstieg der Kopienzahl entwickelte.

Das Forscherteam analysierte auch das Timing von Punktmutationen – Veränderungen in einer einzelnen DNA-Base in einem einzelnen Gen. Treibermutationen in krebsrelevanten Genen (die die Entwicklung und Ausbreitung von Tumoren fördern), einschließlich TP53 und KRAS , traten unabhängig vom Krebstyp sehr wahrscheinlich früh in der Krebsentwicklung auf.

Die Vielfalt der Treibermutationen in krebsrelevanten Genen nahm jedoch im Laufe der Zeit zu. Beispielsweise trat die Hälfte aller frühen Treibermutationen in nur neun Genen auf. Im Gegensatz dazu trat die Hälfte aller späten Treibermutationen in etwa 35 verschiedenen Genen auf.

Unterschriften von Exposition und Risiko

Einige Arten von Schäden am Genom – wie die durch die Exposition gegenüber bestimmten Arten von Karzinogenen verursachten Schäden – hinterlassen eine Reihe spezifischer charakteristischer Mutationen, die als Mutationssignaturen bezeichnet werden. In etwa 40% der von ihnen analysierten Proben sahen die Forscher, dass sich diese Signaturen im Verlauf der Tumorentwicklung änderten.

Bei einigen Krebsarten könnten die Änderungen der Mutationssignaturen mit der frühen Krebsentstehung korrelieren. Beispielsweise wurden Signaturen für die Exposition gegenüber ultraviolettem Licht früh in der Melanomentwicklung gefunden, und Signaturen für die Exposition gegenüber Tabakrauch wurden früh in Lungenkrebsproben gefunden.

"Wir konnten tatsächlich die mutagenen Prozesse zeigen, die mit dem Rauchen im Spiel während der Tumorentwicklung verbunden sind", sagte Dr. Spellman.

Durch die Verfolgung eines bestimmten Mutationstyps, der als CpG-zu-TpG-Mutation bezeichnet wird, konnten die Forscher die chronologische Zeit abbilden, die für die Entwicklung einiger Krebsarten erforderlich war. Mehrere untersuchte Krebsarten zeigten eine lange Zeitverzögerung zwischen dem Auftreten von Mutationen in Treibergenen und der Diagnose von Krebs – ein Zeitraum, der als Krebslatenz bezeichnet wird. Zum Beispiel betrug diese Latenz mehr als ein Jahrzehnt für Eierstockkrebs, der häufig zu einem späten Zeitpunkt diagnostiziert wird.

"Diese Timing-Karten geben uns ein gewisses Vertrauen, dass es tatsächlich etwas zu tun gibt", sagte Dr. Spellman in Bezug auf die Früherkennung einiger Krebsarten. "Und in einigen Fällen könnte es uns sogar sagen, was wir tun sollen." Zum Beispiel, erklärte er, gibt es plausible Strategien, um mithilfe molekularer Bildgebungsmethoden, die radioaktive Tracer oder andere Werkzeuge verwenden, um Zellen mit bestimmten Merkmalen zu finden, nach Kopienzahlgewinnen zu suchen. Das Testen solcher Strategien ist jedoch ein Konzept, das vorerst noch weit in der Zukunft liegt.

Die Zukunft der Sequenzierung

"Potenziell werden diese systematischen Analysen von Tumoren neue Hinweise liefern, die zu neuen [Methoden] zur Diagnose von Krebs und zur Vorhersage der Prognose führen", sagte Dr. Li.

Die Studie war Teil einer größeren Anstrengung, die zu mehr als 20 gleichzeitig veröffentlichten Artikeln führte . Das Gesamtprojekt unterstreicht die zunehmende Bedeutung der Sequenzierung des gesamten Genoms für alle Aspekte der Krebsmedizin, sagte Dr. Lou Staudt, Direktor des NCI Office of Cancer Genomics .

„Zusätzlich zu dem, was wir über einen bestimmten Satz relativ hochfrequenter Veränderungen wussten, konnten wir weniger häufigen Veränderungen und verschiedenen Arten von Veränderungen und Aberrationen, die während der Tumorentwicklung auftreten, viel Kontext hinzufügen Das war vorher nicht möglich “, sagte Dr. Spellman.

Zukünftige Arbeiten sind erforderlich, um auf diesen Ergebnissen aufzubauen und Fragen zu beantworten, wie beispielsweise die Exposition gegenüber bestimmten Karzinogenen die Krebsentwicklung antreibt, erklärte Dr. Spellman. "Aber es ist wirklich aufregend, dass wir die Spektren von Veränderungen im Laufe der Zeit betrachten und beginnen können, die Kausalität zu verfolgen, die mit bestimmten mutagenen Prozessen verbunden ist", sagte er. "Es könnte jetzt plausibel sein, unterschiedliche Expositionen gegenüber bestimmten bestimmten Karzinogenen zu zeigen, die zu bestimmten Zeiten wirken, von denen wir wissen, dass diese Expositionen im Spiel waren, und diese Veränderungen zeitlich zu bestimmen und diese Veränderungen in einem entwickelten Tumor [als] Folge zu zeigen."

Quelle: National Cancer Institute