Die Gesundheit von Darmmikroben kann das Überleben nach Stammzelltransplantation beeinflussen

Vancomycin-resistenter Enterococcus

Ein Rasterelektronenmikroskopbild eines Clusters von Vancomycin-resistenten Enterococci sp. Bakterien.

Kredit: Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten

Jeder menschliche Körper enthält Billionen von Bakterien, Viren und Pilzen, aus denen das normale Mikrobiom besteht . Diese Mikroben beeinflussen viele Aspekte unserer Gesundheit. Jüngste Studien haben gezeigt, dass sie eine Rolle beim Krebsrisiko , beim Krebswachstum und beim Ansprechen auf Krebsbehandlungen spielen können .

Sie scheinen auch das Sterberisiko nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu beeinflussen. In einer neuen NCI-finanzierten Studie stellten die Forscher fest, dass bei Menschen mit Blutkrebs, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten hatten, die Gesundheit ihrer Darmbakterien mit ihrem Überleben zusammenhängt. Dieser Befund stimmte mit Patienten überein, die in Zentren auf der ganzen Welt behandelt wurden.

Bei einer allogenen Stammzelltransplantation werden die blutbildenden Stammzellen im Knochenmark eines Patienten durch hohe Dosen einer Chemotherapie oder Strahlentherapie zerstört. Stammzellen eines Spenders, Transplantat genannt , werden dann infundiert, um die zerstörten Zellen zu ersetzen, neues Mark zu produzieren und das Immunsystem des Empfängers wieder aufzubauen.

Dieser Prozess kann möglicherweise einige Krebsarten beseitigen, die von Zellen im Knochenmark stammen, wie Leukämie und Lymphom. Es birgt auch das Risiko potenzieller Schäden, einschließlich Infektionen, Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen (bei denen bestimmte Immunzellen des Spenders das normale Gewebe des Transplantatempfängers angreifen) und Tod.

In der neuen Studie hatten Menschen, deren Darmmikrobiom nach ihrer Transplantation weniger vielfältig wurde, in den Wochen nach der Behandlung ein höheres Sterberisiko aus irgendeinem Grund. (Wenn die Diversität verloren geht, nimmt die Anzahl der verschiedenen Arten von Bakterien ab, und in einigen Fällen kann das Mikrobiom von einer einzigen Spezies dominiert werden.) Menschen, die die Diversität in ihrem Darmmikrobiom verloren haben, hatten auch eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Transplantaten zu sterben. Wirtskrankheit.

Die Studienergebnisse wurden am 27. Februar im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Obwohl die Ergebnisse nicht belegen, dass der Verlust der mikrobiellen Vielfalt die Mortalität direkt beeinflusst, unterstreichen sie die Wichtigkeit, mehr darüber zu wissen, wie sich Krebsbehandlungen auf das Mikrobiom auswirken und umgekehrt, erklärte Dr. med. Marcel van den Brink, Ph.D. vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der die Forschung leitete.

Weitere Arbeiten seien erforderlich, um zu verstehen, wie das Mikrobiom bei intensiven Krebsbehandlungen wie der Stammzelltransplantation geschützt werden kann, fügte er hinzu.

"Eine Möglichkeit, das Mikrobiom zu betrachten, besteht darin, dass es das letzte Organ [im menschlichen Körper] ist, das wir entdeckt haben", sagte Dr. van den Brink. "Und bevor Sie eine stressige Therapie wie die allogene Transplantation durchlaufen, möchten [wir] sicherstellen, dass alle Ihre Organe gut funktionieren."

Fragen der Konsistenz

Frühere Studien aus einzelnen Krankenhäusern haben gezeigt, dass Menschen, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen, häufig Störungen im Darmmikrobiom aufweisen, einschließlich einer Zunahme der Anzahl potenziell krankheitsverursachender Bakterienarten und eines allgemeinen Verlusts an Diversität.

Diese Veränderungen im Darmmikrobiom waren mit einem erhöhten Schadensrisiko verbunden. Diese Studien ergaben beispielsweise, dass Menschen, deren Darmbakterien von einer einzigen Spezies dominiert wurden, ein erhöhtes Risiko für Blutinfektionen hatten. Die Verwendung von Antibiotika nach der Transplantation, die das Mikrobiom stören kann, ist mit einem höheren Sterberisiko aus irgendeinem Grund und insbesondere aufgrund einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit verbunden.

Es war jedoch nicht klar, ob solche Risiken zwischen Institutionen oder Regionen der Welt konsistent sind.

"Es gibt so viele Variablen vor Ort, einschließlich der Art und Weise, wie wir unsere Patienten behandeln, sowie umweltbedingte und genetische Einflüsse auf das Mikrobiom, die je nach geografischer Region variieren", sagte Dr. Steven Pavletic, Spezialist für Stammzelltransplantationen am NCI Center for Cancer Research , der nicht an der Studie beteiligt war.

Um genauer zu untersuchen, ob ähnliche Veränderungen im Darmmikrobiom nach der Transplantation an verschiedenen Orten auf der ganzen Welt beobachtet werden, untersuchten Dr. van den Brink und seine Kollegen Veränderungen im Darmmikrobiom bei Personen, die sich dem Verfahren in vier Zentren in drei Ländern unterziehen: zwei in den USA (in New York und North Carolina), eine in Deutschland und eine in Japan.

Die Forscher sammelten vor und nach dem Eingriff fast 9.000 Stuhlproben von etwa 1.350 Personen, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen.

Sie verwendeten eine Art von Genomanalyse, die als 16S-ribosomale RNA-Sequenzierung bezeichnet wird , um die Arten und die relative Häufigkeit von Bakterien im Darm zu verschiedenen Zeitpunkten zu bestimmen. Anschließend suchten sie nach Zusammenhängen zwischen der Diversität des Darmmikrobioms und dem Überleben nach der Transplantation sowie der Inzidenz von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen.

Rückgang der Vielfalt

In allen vier Zentren stellte das Team im Verlauf der Transplantationsperiode einen Rückgang der Diversität des Darmmikrobioms fest. Die mediane Diversität verringerte sich in New York um mehr als das Vierfache, in North Carolina um mehr als das Dreifache, in Japan um mehr als das Zweifache und in Deutschland um das Zweifache.

Um zu beurteilen, ob dieser Diversitätsverlust mit der Mortalität verbunden war, verwendeten die Forscher die in einem der US-Zentren festgestellte mediane Diversität als Benchmark. In allen Zentren hatten Menschen mit mehr als der mittleren Vielfalt ein geringeres Todesrisiko. Menschen mit weniger als dieser mittleren Diversitätsmenge im Darmmikrobiom hatten in den ersten 3 Wochen nach der Transplantation ein um 30 bis 50% höheres Sterberisiko als Menschen, deren Darmmikrobiom selbst unter Berücksichtigung anderer Risikofaktoren vielfältiger war.

Die Forscher untersuchten auch die Assoziation in Untergruppen, einschließlich Patienten, die eine Art Transplantation erhielten, die als T-Zell-verarmtes Transplantat bezeichnet wurde. Bei diesem Verfahren werden als T-Zellen bekannte Immunzellen vor der Transplantation aus dem Transplantat entfernt. Dieser Prozess kann das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit verringern.

Es gab keinen Zusammenhang zwischen Mikrobiomdiversität und Todesrisiko bei Menschen, die Transplantate mit T-Zellmangel erhielten. Unter Menschen, die Transplantate erhielten, die T-Zellen enthielten, hatten diejenigen mit einer höheren Darmmikrobiomdiversität ein geringeres Risiko, spezifisch an einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zu sterben.

"Dies deutet darauf hin, dass der Verlust der Mikrobiomdiversität die Mortalität nach der Transplantation nicht von selbst beeinflusst", sagte Dr. Pavletic. „Bei Patienten mit einem Verlust der Mikrobiomdiversität kann ein schlechtes Ergebnis nach der Transplantation auch durch eine Schädigung des Magen-Darm-Trakts verursacht werden , die möglicherweise durch die T-Zellen des Spenders verursacht wird.

Frühe Störungen

Die Forscher fanden auch heraus, dass im Großen und Ganzen ein Verlust der Diversität auftrat, noch bevor die Patienten ihre Transplantation erhielten. Sie verglichen Stuhlproben von etwa 600 Studienteilnehmern, die zwischen 6 und 30 Tagen vor der Transplantation entnommen wurden, mit etwa 350 Proben von gesunden Freiwilligen.

Die Stuhlproben vor der Transplantation von Menschen mit Krebs hatten bereits eine wesentlich geringere Bakterienvielfalt als die von gesunden Freiwilligen. Dieser frühe Verlust an Diversität war mit einem erhöhten Sterberisiko nach Transplantation bei den New Yorker Patienten verbunden, nicht jedoch bei den anderen Gruppen.

Einige mögliche Erklärungen für diesen frühen Verlust sind der starke Einsatz von Antibiotika, Schäden durch Chemotherapie und andere vor der Transplantation angewandte Behandlungen sowie Störungen der normalen Ernährung der Patienten, erklärte Dr. van den Brink.

Mögliche Interventionen und Vorsichtsmaßnahmen

Viele mögliche Strategien könnten getestet werden, um festzustellen, ob die Unterstützung des Mikrobioms die Ergebnisse nach einer Stammzelltransplantation verbessern kann, sagte Dr. van den Brink. Dazu gehören der eingeschränktere Einsatz von Antibiotika, die Unterstützung der Ernährung, um die Ernährung im Gleichgewicht zu halten, und Strategien, um die Zusammensetzung des Mikrobioms direkt zu ändern, wie beispielsweise eine Fäkaltransplantation oder die Verwendung von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln, erklärte er. (Bei einer Kottransplantation werden Stuhlproben eines gesunden Spenders in den Darm des Patienten übertragen.)

Strategien zur vollständigen Veränderung des Mikrobioms seien derzeit riskanter, da die Wissenschaftler nicht vollständig verstehen, was ein normales, gesundes Mikrobiom ausmacht.

"Jeder versucht zu verstehen, was ein guter und was ein schlechter Fehler ist", sagte Dr. van den Brink. „Ich denke, das ist eine zu vereinfachte Methode, um die Rolle des Mikrobioms zu verstehen, weil es sich letztendlich um eine Ökologie handelt. Was dort in deinem Darm lebt, ist wie ein Regenwald, in dem all diese Käfer zusammenarbeiten. “

Dr. van den Brink rät seinen Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen, ausdrücklich, keine rezeptfreien probiotischen Produkte selbst zu probieren. Als vor einigen Jahren Studien darauf hinwiesen, dass eine Veränderung des Mikrobioms die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verbessern könnte, sahen einige Onkologen einen Anstieg bei Patienten, die probiotische Präparate einnahmen.

"Aber als sie eine Umfrage machten und die Patienten betrachteten, die das alleine machten, waren ihre Ergebnisse schlechter", warnte er. Sie wissen nicht warum, aber Dr. van den Brink vermutet, dass die Nahrungsergänzungsmittel die mikrobielle Vielfalt negativ beeinflusst haben könnten.

"Deshalb betone ich, gehen Sie nicht in die örtliche Apotheke und kaufen Sie die Fülle von Pillen, die Ihrer Flora etwas antun sollen", sagte er. "Es gibt eine Menge, die wir lernen müssen, und es gibt absolut Risiken."

Quelle: National Cancer Institute

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