Die Analyse von Tumor-RNA kann dazu beitragen, Patienten mit den effektivsten Krebsbehandlungen abzustimmen

Wenn ein Gen exprimiert wird, wird seine DNA während eines als Transkription bezeichneten Prozesses in mRNA kopiert. mRNA wird dann verwendet, um ein Protein durch einen Prozess herzustellen, der als Translation bezeichnet wird.

Bildnachweis: Adaptiert von OpenStax Anatomy and Physiology, Mai 2016. CC BY 4.0

NCI-Wissenschaftler haben einen neuartigen Ansatz zur Analyse von Tumoren entwickelt, von dem sie sagen, dass er das Potenzial hat, mehr Patienten mit präziser Krebsmedizin zu versorgen. Der neue Ansatz basiert auf der Analyse der Genexpression in Tumoren von Patienten. Die Genexpression wird durch Untersuchung der RNA- Spiegel, des molekularen Cousins der DNA, gemessen.

Im Gegensatz dazu basieren die meisten präzisionsmedizinischen Ansätze in der gegenwärtigen klinischen Anwendung auf der Analyse von DNA-Veränderungen (wie Mutationen) in einigen hundert Genen.

"Mit dem [DNA-basierten] Ansatz wurden einige große Erfolge erzielt", sagte der Studienforscher Kenneth Aldape, MD, Chef des NCI Laboratory of Pathology . Aber "obwohl es sich lohnt, verfolgt zu werden, gibt es nur wenige Erfolge."

Obwohl RNA-basierte Tests zur Genexpression das Potenzial haben, die Präzisionsmedizin zu verbessern, war es schwierig, Genexpressionsdaten in Informationen zu übersetzen, die für die Behandlung von Patienten hilfreich sind, sagte der Leiter der Studie, Eytan Ruppin, MD, Ph.D., Chef des Cancer Data Science Laboratory von NCI.

"Was aufregend ist, ist, dass wir zum ersten Mal einen Weg gefunden haben, dies systematisch zu tun und ihn dann umfassend zu testen", fügte Dr. Ruppin hinzu.

Die NCI-Forscher zeigten, dass ihr Ansatz genau vorhersagen konnte , ob Patienten auf eine frühere Behandlung mit gezielter Therapie oder Immuntherapie angesprochen hatten . Durch die erneute Analyse von Daten aus einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie, in der Patienten anhand von Genexpressionsinformationen auf die Behandlung abgestimmt wurden, schätzten die Forscher, dass ihr Ansatz weitaus mehr Patienten auf vorteilhafte Behandlungen abstimmen könnte als das in dieser Studie erreichte Niveau.

Um jedoch mehr über seine potenzielle Nützlichkeit zu erfahren, muss der neue Ansatz noch sorgfältig bei Patienten getestet werden, die noch nicht behandelt wurden und die rechtzeitig weiterverfolgt werden, Dr. Ruppin und Aldape bemerkten beide.

NCI-Forscher bereiten sich nun darauf vor, den neuen Ansatz schrittweise in die Patientenversorgung des NIH Clinical Center einzubeziehen. Diese Bemühungen werden DNA-basierte Ansätze ergänzen, die bereits vorhanden sind.

Die Studienergebnisse wurden am 17. Februar auf bioRxiv veröffentlicht, einem kostenlosen Online-Archiv, in dem Wissenschaftler ihre Ergebnisse der wissenschaftlichen Gemeinschaft sofort zur Verfügung stellen können. Die Artikel im Archiv wurden nicht von Experten begutachtet, was bedeutet, dass sie von Experten nicht auf Qualität und Genauigkeit bewertet wurden. Ein detaillierterer Bericht über die Studie wurde zur Begutachtung und Veröffentlichung durch Fachkollegen eingereicht.

Vorhersagen von Reaktionen auf eine gezielte Therapie

Es gibt zwischen 20.000 und 25.000 Gene im menschlichen Genom und sie haben komplexe Beziehungen zueinander. Bei Krebszellen helfen einige Beziehungen zwischen Genen den Zellen zu überleben, während andere schädlich sind.

Diese Beziehungen können die Wirkung eines Arzneimittels auf den Krebs einer Person beeinflussen. Beispielsweise kann eine Therapie, die auf die mutierte Form von "Gen A" abzielt, nur bei Patienten wirken, deren Tumoren auch eine geringe Expression von "Gen B" aufweisen.

Das Verständnis solcher Interaktionen könnte Ärzten helfen, die besten Behandlungen für einzelne Patienten auszuwählen. Es war jedoch eine große Herausforderung, solche Wechselwirkungen zu identifizieren, da es im menschlichen Genom erstaunliche 500 Millionen mögliche Gen-Paar-Kombinationen gibt, erklärte Dr. Ruppin.

In den letzten Jahren haben er und seine Kollegen Rechenwerkzeuge entwickelt, die mithilfe von Genexpressionsinformationen auf Beziehungen zwischen Genpaaren schließen und sich dabei auf Gene konzentrieren, die von gezielten Therapien oder Immuntherapien betroffen sind. Für die neue Studie verwendeten sie diese Tools, um öffentlich verfügbare Datensätze mit molekularen Daten von Hunderten von Patienten zu analysieren und nach Interaktionen im gesamten Genom zu suchen.

"Die gesamte Arbeit, die wir leisten, wurde erst kürzlich dank Projekten ermöglicht, die von NCI initiiert, finanziert oder geleitet wurden, vor allem von The Cancer Genome Atlas ", sagte Dr. Ruppin.

Unter Verwendung von Daten aus 21 klinischen Studien mit verschiedenen zielgerichteten Therapien prognostizierte ihr Ansatz das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung in 17 von 21 Datensätzen genau. Diese Datensätze decken verschiedene Krebsarten und mehr als ein Dutzend verschiedene Arten gezielter Therapien ab.

Sie verwendeten einen ähnlichen Ansatz, um die Reaktionen von Patienten vorherzusagen, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden . In 7 von 10 Datensätzen sagte ihr Ansatz genau voraus, ob Patienten auf Inhibitoren des Immun-Checkpoints reagierten.

Obwohl ihr Ansatz nicht immer genau war, „gibt es ein klares Signal, dass er möglicherweise für Patienten nützlich sein kann“, sagte Dr. Ruppin. Mit weiteren Tests hofft das Team, dass sie mehr lernen und den Ansatz verbessern können, bemerkte er.

Vergleich des neuen Ansatzes mit der WINTHER-Studie

Als nächstes stellten die Forscher ihren Ansatz einem gegenüber, der in einer kürzlich durchgeführten Präzisionsmedizinstudie an Krebspatienten verwendet wurde, die nach der Behandlung mit Standardtherapien schlechter geworden war.

Für die Studie mit dem Namen WINTHER haben die Ärzte die Patienten anhand der DNA-Veränderungen oder der RNA-Spiegel in den Tumoren der Patienten auf die Behandlung abgestimmt. Der RNA-basierte Ansatz wurde nur für Patienten verwendet, bei denen keine Tumor-DNA-Veränderungen auftraten, die auf eine Behandlung abgestimmt werden konnten.

Als erste klinische Studie, in der RNA-Daten zur Beeinflussung von Entscheidungen zur Krebsbehandlung verwendet wurden, war die WINTHER-Studie ein großer Fortschritt, sagte Dr. Aldape.

Der von den WINTHER-Forschern verwendete RNA-Ansatz basierte auf der Expression des Gens oder der Gene in den Tumoren der Patienten, auf die jedes in der Studie verwendete Medikament abzielte. Von 86 Teilnehmern, die mit diesem RNA-Ansatz behandelt wurden, sprachen 23 (27%) auf die Behandlung an.

Aber wie viele Patienten hätten davon profitiert, wenn die Behandlungsentscheidungen vom Ansatz des NCI-Teams geleitet worden wären?

Die NCI-Forscher verwendeten ihren Ansatz, um zu bestimmen, welche von 32 von der FDA zugelassenen gezielten Krebstherapien für jeden Patienten am besten geeignet ist. Wenn die Behandlungen nach ihrem Ansatz ausgewählt worden wären, hätten 74 Patienten (86%) darauf reagiert, schätzten sie.

Unter Berücksichtigung möglicher falsch positiver Testergebnisse würde eine realistischere Schätzung jedoch bei etwa 60% liegen, sagte Dr. Ruppin.

Testen des Ansatzes im NIH Clinical Center

Der Ansatz des Teams setzt sich langsam in klinischen Krebsstudien durch, die im NIH Clinical Center durchgeführt werden. Die Verantwortlichen des NCI überlegen vorsichtig, wie der Ansatz am besten in die Versorgung der Patienten im klinischen Zentrum integriert werden kann.

Dr. Ruppin und seine Kollegen arbeiten auch mit anderen Klinikern am NCI zusammen, um eine randomisierte klinische Studie des neuen Ansatzes zu planen. Die Studie wird dazu beitragen, Fragen zu beantworten, ob der Ansatz zuverlässig ist und den Patienten zugute kommt, erklärte Dr. Aldape.

Das Ziel sei es, "schrittweise und sorgfältig mehr über die potenziellen Vorteile unseres Ansatzes zu erfahren".

Quelle: National Cancer Institute

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