Das neu entdeckte Signal „Iss mich nicht“ ist möglicherweise ein Ziel für die Krebsimmuntherapie

Immunzellen, sogenannte Makrophagen (grün), die Brustkrebszellen (rot) verschluckt haben, die mit Antikörpern behandelt wurden, die CD24- und CD47-Proteine blockieren.

Bildnachweis: Amira Barkal / Weissman Lab, Stanford University

Eine Eigenschaft von Krebszellen, die ihnen dabei helfen können, im Körper Fuß zu fassen und Fuß zu fassen, ist ihre Fähigkeit, der Erkennung und Zerstörung durch das menschliche Immunsystem auszuweichen. Einige Tumorzellen produzieren beispielsweise überdurchschnittlich viele Proteine, die als "Don't-Eat-Me" -Signale bezeichnet werden und sich auf der Zelloberfläche befinden.

Diese „Don't eat me“ -Proteine sind eine Art Immun-Checkpoint. Sie sind "wie Unsichtbarkeitsmäntel für den Krebs" und verhindern, dass weiße Blutkörperchen, sogenannte Makrophagen , die Tumorzellen erkennen, verschlingen und verschlingen, erklärte Dr. Irving Weissman von der Stanford University School of Medicine.

In einer neuen Studie haben Dr. Weissman und seine Kollegen herausgefunden, dass ein Protein namens CD24 ein neues "Don't-Eat-Me" -Signal ist , von dem sie glauben, dass es ein potenzielles Ziel für die Krebsimmuntherapie ist.

Die Ergebnisse des Teams legen nahe, dass Eierstockkrebs und dreifach negativer Brustkrebs , die bekanntermaßen schwer zu behandeln sind, zu den Krebsarten gehören, die durch die Blockierung von CD24 bekämpft werden könnten, sagte Dr. med. Amira Barkal. Student in Stanford und leitender Forscher an der neuen Studie, die am 31. Juli in Nature veröffentlicht wurde .

Weitere Arbeiten sind erforderlich, um die Rolle von CD24 bei menschlichen Tumoren besser zu verstehen und Medikamente zu entwickeln, die seine Aktivität blockieren können, sagte Susan McCarthy, Ph.D., von der NCI- Abteilung für Krebsbiologie . Aber die Studie "bietet echte Möglichkeiten", dass die gezielte Gabe von CD24 dem Immunsystem einer Patientin dabei helfen könnte, stärker gegen bestimmte Krebsarten vorzugehen, darunter Eierstockkrebs und dreifach-negativer Brustkrebs, bei denen die Immuntherapie bislang nur eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt hat, sagte Dr. McCarthy.

Die meisten Arten von Immuntherapien, die bereits angewendet werden, zielen auf weiße Blutkörperchen ab, sogenannte T-Zellen, die Schlüsselkomponenten der zweiten körpereigenen Immunabwehrlinie sind, die als adaptive Immunität bezeichnet wird. Im Gegensatz dazu sind Makrophagen, deren Wirkung CD24 unterdrückt, Teil des angeborenen Immunsystems – der ersten Verteidigungslinie des Körpers gegen Infektionen und abnormale Zellen.

Die neuen Erkenntnisse, sagte Dr. McCarthy, sind eine Erinnerung daran, dass Makrophagen und nicht nur T-Zellen Krebszellen eliminieren können.

Auf der Suche nach neuen "Don't Eat Me" Signalen

Der übliche Zweck von "Don't eat me" -Signalen besteht darin, Makrophagen davon abzuhalten, normale Zellen im Körper anzugreifen. In den letzten zehn Jahren hat das Labor von Dr. Weissman drei weitere „Don't-Eat-Me“ -Proteine identifiziert: PD-L1, CD47 und B2M, mit denen Krebszellen Makrophagen ausweichen.

PD-L1 dient nicht nur als "Don't-Eat-Me" -Signal für Makrophagen, sondern bindet auch an das PD-1-Immun-Checkpoint-Protein in T-Zellen, um die adaptive Immunantwort zu verringern.

Behandlungen, die PD-L1 auf Tumorzellen abzielen, werden bereits zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt, und Antikörper , die CD47 blockieren, befinden sich in frühen klinischen Studien . (Dr. Weissman ist Mitbegründer, Direktor und Berater eines Unternehmens, das Lizenzen für CD47-basierte Entdeckungen besitzt.)

Da nicht alle Krebspatienten, die CD47 exprimieren, gleichermaßen auf CD47-blockierende Antikörper reagieren, vermuteten Barkal und andere in Dr. Weissmans Labor, dass einige Tumorzellen zusätzliche, noch unbekannte „Don't-Me“ -Proteine enthielten.

Bei der Suche nach neuen Proteinen, die ich nicht esse, nutzte das Team die Tatsache, dass alle drei zuvor identifizierten Proteine dieses Typs mit einem Molekül namens Siglec-10 auf der Oberfläche von Makrophagen interagieren. Die Bindung an Siglec-10 unterdrückt die Fähigkeit von Makrophagen, Zellen zu verschlingen, sagte Dr. Weissman.

„Wir haben eine Reihe von Krebserkrankungen beim Menschen untersucht, um festzustellen, ob es zusätzliche Moleküle gibt, die mit Siglec-10 interagieren und bei verschiedenen Tumortypen in hohem Maße vorhanden sind. Und so sind wir auf CD24 gelandet “, sagte Barkal.

Die Forscher wussten bereits, dass CD24 mit Siglec-10 auf Immunzellen interagiert, um schädliche Entzündungsreaktionen zu dämpfen. Unter Verwendung von Daten aus dem Krebsgenomatlas-Programm und dem TARGET-Programm von NCI stellte das Stanford-Team fest, dass die Expression des CD24- Gens in Tumoren höher war als im entsprechenden normalen Gewebe. Die CD24- Expression war bei Eierstockkrebs am dramatischsten erhöht. Es war auch deutlich höher bei dreifach negativem Brustkrebs als bei gesunden Brustzellen oder bei Brustkrebs, der durch Östrogen- und Progesteronrezeptoren positiv ist.

Der Fall für das Blockieren von CD24

Um herauszufinden, ob es sich bei CD24 um ein neues "Don't Eat Me" -Signal handelt, verwendeten die Forscher ein Gen-Editing-Tool, um das Gen zu entfernen, das das CD24-Protein aus einer im Labor gezüchteten menschlichen Brustkrebs -Zelllinie herstellt . Sie mischten dann die CD24-defizienten Zellen und normalen Brustkrebszellen mit menschlichen Makrophagen in Laborschalen.

"Wir haben gesehen, dass Zellen mit CD24-Mangel von den Makrophagen viel schneller aufgenommen und aufgenommen oder entfernt wurden als die Krebszellen mit CD24", sagte Barkal.

Die Behandlung von Tumorzellen, die CD24 exprimieren, einschließlich derjenigen von Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs oder dreifach negativem Brustkrebs, mit einem Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen CD24 und Siglec-10 blockiert, erhöhte auch die Fähigkeit von Makrophagen, die Tumorzellen zu beseitigen. Im Gegensatz dazu hatte der CD24-blockierende Antikörper keine Wirkung auf die Makrophagen-Clearance von Tumorzellen, denen CD24 fehlte.

Experimente an Mäusen banden CD24 weiter mit dem Tumorwachstum zusammen und zeigten, dass es Makrophagen daran hindern kann, Tumorzellen anzugreifen. Bei Mäusen mit bereits etablierten Tumoren verringerte die Behandlung mit fünf Dosen des CD24-blockierenden Antikörpers über einen Zeitraum von 2 Wochen das Tumorwachstum im Vergleich zur Behandlung mit einem nicht auf CD24 gerichteten (Kontroll-) Antikörper.

Da einige Tumorzellen sowohl erhöhte CD24- als auch CD47-Spiegel aufweisen können, testete das Team in Laborexperimenten auch die Auswirkungen einer kombinierten Behandlung mit CD24- und CD47-blockierenden Antikörpern auf verschiedene Tumorzelltypen.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die Blockierung mehrerer „Don't-eat-me“ -Proteine bei der Behandlung einiger Krebsarten möglicherweise effektiver ist, so das Forscherteam. CD24 ist das dominierende „Don't-eat-me“ -Signal bei anderen Krebsarten, darunter Eierstockkrebs und Krebs dreifach negativer Brustkrebs.

Und da die CD24-Spiegel in einigen Tumoren deutlich höher sind als im entsprechenden normalen Gewebe, sollten CD24-blockierende Therapien in der Lage sein, auf Tumorzellen abzuzielen und diese zu eliminieren, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

„Diese Studie ist wichtig, weil wir bereits Hinweise aus früheren Studien hatten, dass man, wenn eine Tumorzelle mehrere Proteine hat, die mich nicht essen, mehrere Proteine blockieren und herausfinden muss, welche für jeden Krebs entscheidend sind Typ “, sagte Dr. McCarthy.

Einen Pfad vorwärts zeichnen

Um den neuen Erkenntnissen nachzugehen, sagte Barkal: "Wir müssen mehr Primärtumoren von Patienten analysieren, um herauszufinden, inwieweit CD24 in Brust-, Eierstock- und anderen Krebsarten vorhanden ist – und in erhöhtem Maße vorkommt."

Zukünftige Arbeiten müssen auch feststellen, ob es zusätzliche "Don't eat me" -Signale gibt, die blockiert werden sollten, sagte Dr. Weissman. Die Identifizierung, welche bei jedem Krebstyp sowie bei verschiedenen Patienten mit demselben Tumortyp exprimiert werden, könne helfen, vorherzusagen, welche Patienten auf bestimmte Therapien ansprechen, die diese Signale blockieren, sagte er.

Langfristig hofft das Team, einen CD24-blockierenden Antikörper zu entwickeln, der bei Menschen unbedenklich ist, und ihn bei Patienten zu testen, sagte Barkal.

"Wir wissen immer noch nicht, ob die CD24-Blockade bei einigen Krebsarten von sich aus wirksam sein wird oder ob sie mit anderen Immuntherapien oder anderen Krebsmedikamenten kombiniert werden muss, um die Wirkung zu optimieren", sagte Barkal.

Darüber hinaus warnte Dr. Weissman, während das Team in seinen Laborexperimenten eine bestimmte Art von menschlichem Makrophagen verwendete, die Situation bei Patienten dürfte komplizierter sein. Das menschliche Immunsystem umfasst viele Makrophagen-Subtypen, und einzelne menschliche Tumoren können mehr als einen davon enthalten, sagte er.

Quelle: National Cancer Institute

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