Das auf Toxin basierende Medikament Moxetumomab Pasudotox kann eine neue Option für seltene Leukämie sein

Personen, bei denen Haarzellen-Leukämie (HCL), eine ungewöhnliche Form der Leukämie, diagnostiziert wurde, könnten bald eine effektive neue Behandlungsoption haben, so die Ergebnisse einer internationalen klinischen Phase-3-Studie. In der Studie sprachen drei Viertel der Patienten mit HCL, die nach einer früheren Behandlung zurückgekehrt waren oder fortgeschritten waren, auf die Behandlung mit dem Toxin-basierten Medikament Moxetumomab Pasudotox (Moxe) an .

Die Krankheit verschwand während der Behandlung bei 33 der 80 Patienten (41%) vollständig , und mehr als 70% dieser Patienten blieben nach 6 Monaten Follow-up krebsfrei. Die Ergebnisse der Studie wurden am 2. Juni auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt.

"Dieses Medikament bietet Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Haarzellenleukämie eine Option, die eine zusätzliche Chemotherapie vermeidet und das Potenzial hat, langfristig bessere Ergebnisse zu erzielen", sagte Robert Kreitman, MD, vom NCI Center for Cancer Research (CCR) führte die Verhandlung.

Ein Toxin zum Ziel bringen

Moxe ist ein Medikament, das Immunotoxin genannt wird . Es besteht aus einem Fragment eines Toxins, das auf natürliche Weise vom Bakterium Pseudomonas aeruginosa gebildet wird , das genetisch mit einem Trägermolekül fusioniert ist. Dieses Trägermolekül, ein Teil eines monoklonalen Antikörpers , erkennt ein Protein namens CD22, das auf HCL-Zellen in Hülle und Fülle vorkommt. Wenn der Antikörper eine Zelle mit CD22 lokalisiert und daran bindet, wird das Toxin in die Zelle aufgenommen und tötet es ab.

Moxe wurde ursprünglich in CCR's Laboratory of Molecular Biology von einem Team unter der Leitung von Ira Pastan, MD, entwickelt. Dazu gehörte David FitzGerald, Ph.D., ebenfalls von CCR. Das Medikament wurde später zur kommerziellen Entwicklung an MedImmune, eine Tochtergesellschaft von AstraZeneca, lizenziert.

In einer Phase-1-Studie, an der 49 Personen mit rezidivierter oder refraktärer HCL teilnahmen , hatte Moxe vielversprechende Sicherheit und Potenzial für die Wirksamkeit gezeigt. Von den 33 Teilnehmern, die die höchste Dosis des Arzneimittels erhielten, hatten mehr als 60% eine vollständige Reaktion (das Verschwinden aller Anzeichen von Krebs durch etablierte Tests), die im Durchschnitt mehr als 3 Jahre dauerte.

Aufgrund dieser Ergebnisse erlaubte die Food and Drug Administration (FDA) den Forschern, direkt von der Phase-1-Studie zur internationalen Phase-3-Studie überzugehen, die von MedImmune gesponsert wurde.

Beseitigung des Widerstandslagers

Da es keine von der FDA für die Behandlung von rezidivierter oder refraktärer HCL zugelassenen Arzneimittel gibt, war die Phase-3-Studie eine einarmige Studie, in der alle Teilnehmer Moxe erhielten.

Die Studie umfasste 80 Teilnehmer aus 14 Ländern, die im Durchschnitt drei vorherige Behandlungen für ihre HCL erhalten hatten. Während der Studie konnten die Teilnehmer über einen Zeitraum von 6 Monaten bis zu sechs Zyklen des Arzneimittels erhalten.

Wiederholte Behandlungszyklen mit Moxe können minimale Resterkrankungen beseitigen, erklärte Dr. Kreitman. Eine minimale Restkrankheit bezieht sich auf winzige Ablagerungen von Krebszellen, die sich tief im Knochenmark verstecken und durch normale Chemotherapien nicht abgetötet werden können.

"Wir glauben, dass eine minimale Restkrankheit einen Rückfall der HCL verursacht, und dass diese Krankheit immer wieder auftritt", sagte er. "Wir glauben, dass die Langzeitergebnisse für HCL-Patienten besser sind, wenn wir die minimale Resterkrankung loswerden können."

Die Behandlung wurde jedoch vorzeitig abgebrochen. Die Teilnehmer hatten eine vollständige Remission ohne Anzeichen einer minimalen Resterkrankung, bevor sie die gesamten 6 Zyklen erhalten hatten.

Nach fast 17 Monaten Follow-up hatten 80% der Studienteilnehmer eine hämatologische Remission, dh normale Blutzellen erreichten wieder ein akzeptables Niveau. Die Forscher berichteten, dass mehr als 40% der Patienten unter der Behandlung mit Moxe ein vollständiges Ansprechen zeigten, von denen die meisten keine Anzeichen einer minimalen Resterkrankung aufwiesen.

Die Nebenwirkungen des Medikaments waren meist mild. Dazu gehörten Übelkeit, Schwellungen in Händen und Füßen, Kopfschmerzen und Fieber. Wichtig, sagte Dr. Kreitman, die Forscher sahen keine kumulative Toxizität bei Patienten. Kumulative Toxizität ist, wenn sich die Nebenwirkungen bei längerer Behandlung verschlechtern.

"Das ist wichtig, weil wir minimale Restkrankheiten beseitigen wollen. Dies kann passieren, wenn den Patienten genügend Behandlungszyklen gegeben werden", erklärte er.

Im Gegensatz zu Chemotherapeutika zur Behandlung von HCL verursachte Moxe keine bleibenden Schäden an den Stammzellen im Knochenmark, die rote und weiße Blutkörperchen produzieren.

Nächste Wegbeschreibung für Moxe

Da HCL-Zellen auf ihrer Oberfläche sehr viel CD22 exprimieren, könnte theoretisch bei allen Patienten eine vollständige Remission mit Moxe auftreten, erklärte Dr. Kreitman. Mehrere Faktoren können jedoch beeinflussen, ob ein einzelner Patient von dem Medikament profitiert.

Zum Beispiel hätten Personen, die P. aeruginosa ausgesetzt waren, bevor sie mit HCL diagnostiziert wurden, Antikörper dagegen und die Toxine entwickelt, die sie produzieren kann. Diese Antikörper könnten Moxe erkennen und inaktivieren, bevor es genügend HCL-Zellen erreicht, sagte Dr. Kreitman.

Dies wäre jedoch nicht der einzige Grund für eine Behandlungsresistenz. Während der Studie testeten die Forscher die Teilnehmer auf Antikörper gegen Moxe, und viele Patienten mit Antikörpern hatten immer noch eine gute Reaktion auf das Medikament, insbesondere wenn die Antikörperspiegel niedrig waren, sagte Dr. Kreitman. Er und andere im Labor von Dr. Pastan versuchen besser zu verstehen, warum manche Patienten mit HCL nicht auf das Medikament ansprechen.

Andere testen das Medikament bei anderen Arten von Leukämie. Moxe wurde kürzlich in einer klinischen Studie getestet, in der Kinder mit akuter lymphoblastischer B-Zellen-Leukämie eingeschrieben wurden . Obwohl sich die Resistenz gegen das Medikament schnell entwickelt hat, suchen Studien nach Möglichkeiten, Moxe mit anderen Medikamenten zu kombinieren, um diese Resistenz zu überwinden .

Die frühere Verwendung von Moxe bei der Behandlung von HCL könnte möglicherweise auch von Vorteil sein, sagte Dr. Pastan.

"Der Traum ist jetzt, keine Medikamente zu verwenden, die für das Knochenmark der Patienten toxisch sind, wie Cladribin, das derzeit als First-Line-Therapie für Haarzellenleukämie eingesetzt wird", sagte er.

Quelle: National Cancer Institute