Carvykti-Zulassung markiert zweite CAR-T-Zelltherapie für multiples Myelom

Die beiden von der FDA zugelassenen CAR-T-Zelltherapien zur Behandlung des multiplen Myeloms binden an das BCMA-Protein (blau) auf der Oberfläche von Myelomzellen.

Kredit: Adaptiert von Frontiers in Immunology. August 2018. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01821. CC-BY 4.0.

Patienten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom haben jetzt eine zweite Option für die CAR-T-Zelltherapie, eine Art personalisierte Immuntherapie. Am 28. Februar hat die Food and Drug Administration (FDA) Ciltacabtagene Autoleucel (Carvykti) für Erwachsene mit multiplem Myelom zugelassen, das nicht auf die Behandlung anspricht ( refraktär ) oder nach der Behandlung wieder aufgetreten ist ( Rückfall ).

Im Rahmen der Zulassung kann Ciltacabtagene Autoleucel, auch Cilta-Cel genannt, von Personen eingenommen werden, die bereits vier oder mehr Therapielinien erhalten haben, einschließlich einer Behandlung mit drei Hauptklassen von Medikamenten gegen multiples Myelom (ein immunmodulierendes Mittel , ein Proteasom-Inhibitor und ein monoklonaler Anti-CD38-Antikörper ).

Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer kleinen klinischen Studie, in der Cilta-cel die Krebsrate bei fast jedem Teilnehmer reduzierte und bei vielen ihren Krebs für mehr als ein Jahr unter Kontrolle hielt. Wie die erste von der FDA zugelassene CAR-T-Zelltherapie für multiples Myelom zielt Cilta-cel auf ein Protein auf Myelomzellen namens BCMA ab.

„Obwohl wir viele Behandlungsoptionen für das Myelom haben … kommt die Krankheit bei den meisten Patienten nach jeder Behandlung zurück“, sagte Faith Davies, MD, Direktorin des Zentrums für Blutkrebs am Perlmutter Cancer Center der NYU Langone Health. Wenn die verfügbaren Behandlungen erschöpft sind, leben die Patienten in der Regel weniger als ein Jahr.

„Deshalb ist es so wichtig, einen weiteren therapeutischen Ansatz in unserer Toolbox zu haben“, fügte Dr. Davies hinzu. Die CAR-T-Zelltherapie „funktioniert auf eine völlig andere Weise als unsere Standardbehandlungen und bietet daher eine andere Möglichkeit, [arzneimittel-]resistente Myelomzellen abzutöten, was wirklich der Schlüssel ist“, sagte sie.

Aber Kosten, Verfügbarkeit und die Zeit, die für die Herstellung der Behandlung benötigt wird, sind limitierende Faktoren für die CAR-T-Zelltherapie. Cilta-cel hat einen Listenpreis von 465.000 US-Dollar für eine einmalige Infusion, obwohl die endgültigen Kosten für einen Patienten von seinem Versicherungsschutz abhängen.

Cilta-cel ist derzeit nur in einer begrenzten Anzahl von Krankenhäusern erhältlich, die zertifiziert sind, um die komplexe Behandlung anzubieten, obwohl weitere Krankenhäuser der Liste hinzugefügt werden, wenn der Hersteller Janssen Pharmaceutical die Produktion erhöht, so eine Pressemitteilung des Unternehmens.

Außerdem dauert es etwa 1 Monat, um die personalisierte Behandlung durchzuführen – eine Wartezeit, die für einige Patienten mit sehr aggressivem Krebs zu lang sein kann.

„Beeindruckende“ Ergebnisse mit cilta-cel

Multiples Myelom ist ein Krebs von Blutzellen, die Antikörper bilden. Der Krebs kann Tumore in den Knochen und anderen Organen bilden.

Die FDA-Zulassung basierte auf Erkenntnissen aus CARTITUDE-1, einer laufenden klinischen Studie zur Bewertung von Cilta-cel bei Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mehrere Behandlungen erhalten hatten.

Die 97 Studienteilnehmer erhielten eine einzelne Cilta-cel-Infusion. Fast alle von ihnen (98 %) sprachen auf die Behandlung an, was bedeutet, dass die Menge an Krebs in ihrem Körper zumindest teilweise reduziert wurde. Bei 78 % der Teilnehmer gab es bei ausgeklügelten Tests keine Anzeichen von Krebs in ihrem Knochenmark oder Blut – das sogenannte stringente vollständige Ansprechen . Insgesamt dauerte das Ansprechen im Median 22 Monate.

„Zum Vergleich: Andere Medikamente, die bisher [für das multiple Myelom] zugelassen wurden, lagen in der Nähe einer Ansprechrate von 30 %“, sagte der leitende Prüfarzt der Studie, Sundar Jagannath, MD, vom Tisch Cancer Institute in New York.

Für Patienten, die bereits mehrere Therapielinien erhalten haben, „ist es absolut beispiellos und erstaunlich, Ansprechraten von nahezu 100 % zu haben“, sagte Dr. Davies. Und Reaktionen zu haben, die fast 2 Jahre anhielten, „ist sehr beeindruckend“, fügte sie hinzu.

Dr. Jagannath stellte fest, dass Patienten in der Regel keine zusätzlichen Krebsbehandlungen benötigen, während sie sich nach Cilta-Cel in Remission befinden.

„Die meisten von ihnen waren ständig in Behandlung, [weil] eine kontinuierliche Therapie für das Myelom wichtig ist“, erklärte er. Für viele ist die Pause nach der Cilta-Cel-Behandlung die erste wirkliche Pause von der Krebsbehandlung seit der Diagnose, was ihre Lebensqualität und ihr Wohlbefinden erheblich verbessert, sagte er.

Welche Nebenwirkungen kann Cilta-Cel haben?

Cilta-cel führte zu Nebenwirkungen, die typisch für eine CAR-T-Zell-Therapie sind, wie Zytokinfreisetzungssyndrom , Infektionen und Nervenprobleme wie Schmerzen oder Kribbeln ( Neuropathie ).

Es „scheint im Vergleich zu anderen CAR-T-Zell-Therapien keine anderen Nebenwirkungen zu verursachen, also ist das eine gute Sache“, sagte Dr. Davies.

Nebeneffekt Frequenz
Zytokinfreisetzungssyndrom 95%
Infektionen 59%
Niedrige Blutplättchenzahl 41%
Niedrige Neutrophilenzahl 30%
Nervenprobleme 26%
Niedrige Antikörperspiegel 12%

Einige Nebenwirkungen traten Tage oder Wochen nach der Cilta-Cel-Infusion auf. Darüber hinaus gab es sieben Todesfälle, die der Behandlung zugeschrieben wurden.

Das Zytokinfreisetzungssyndrom wird verursacht, wenn aufgeheizte CAR-T-Zellen Entzündungssignale ins Blut abgeben, was zu grippeähnlichen Symptomen führt. Obwohl fast alle Studienteilnehmer an einem Zytokinfreisetzungssyndrom litten, verlief die Mehrheit dieser Fälle mild und war mit Steroiden oder anderen Arzneimitteln behandelbar.

„Wir haben alle gelernt, besser mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom umzugehen. Mit zunehmender Erfahrung hat sich die Sicherheit erhöht“, erklärte Dr. Jagannath.

Cilta-cel wird mit einem eingerahmten Warnhinweis für sechs möglicherweise lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen geliefert, darunter HLH/MAS ( hämophagozytische Lymphohistiozytose /Makrophagenaktivierungssyndrom), eine Erkrankung, die ebenfalls durch Entzündungssignale von CAR-T-Zellen verursacht wird. HLH führt zu gefährlich niedrigem Blutdruck und Funktionsstörungen mehrerer Organe, kann jedoch behandelt werden, wenn sie frühzeitig erkannt wird.

Es gibt auch einen umrahmten Warnhinweis für das Guillain-Barre-Syndrom und Parkinsonismus, eine Erkrankung mit Symptomen, die der Parkinson-Krankheit ähneln, wie Zittern und langsame Bewegungen. Das Forschungsteam hat einen Minderungsplan für Parkinson aufgestellt, erklärte Dr. Jagannath, der anscheinend hilft, den Zustand in laufenden Studien zu reduzieren .

Die anderen Warnungen beziehen sich auf ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom, längere Perioden niedriger Blutwerte und ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom ), ein neurologisches Syndrom, das Bewusstseinsstörungen und Probleme mit der Gehirnfunktion verursacht.

Zwei Optionen für die CAR-T-Zelltherapie

Um Cilta-cel herzustellen, werden patienteneigene Immunzellen gesammelt und genetisch verändert, um Krebszellen zu finden und abzutöten. Die aufgemotzten Immunzellen, genannt CAR-T-Zellen, richten sich nach BCMA, einem Protein, das in großen Mengen auf multiplen Myelomzellen und einer sehr kleinen Untergruppe gesunder Blutzellen vorkommt.

Idecabtagene Vicleucel (Abecma) oder Ide-Cel war die erste CAR-T-Zelltherapie, die von der FDA für multiples Myelom zugelassen wurde. Ide-cel zielt auch auf BCMA ab, aber Cilta-cel unterscheidet sich geringfügig darin, dass die CAR-T-Zellen zwei Abschnitte von BCMA statt einen greifen.

Jetzt, da es zwei CAR-T-Zell-Therapieoptionen gibt, lautet die große Frage, die sich alle stellen, sagte Dr. Davies: „Was sind die Unterschiede und potenziellen Vorteile der einen gegenüber der anderen?“

Es ist zu früh, um diese Antwort zu kennen. Aber das Wichtigste, sagte Dr. Jagannath, ist, dass „beide CAR T [Therapien] gut funktionieren. Beide dienen und helfen Patienten.“

Im Moment hängt die Option einfach davon ab, welche verfügbar ist, fügte Dr. Davies hinzu. „Die Nachfrage nach ide-cel war so groß, dass wir sie nicht decken konnten. Daher ist es so wichtig, eine zweite [CAR-T-Zelltherapie] zur Verfügung zu haben“, sagte sie.

Die Möglichkeit einer Heilung?

Laut Dr. Davies gibt es eine weitere große Frage zur CAR-T-Zelltherapie beim multiplen Myelom: Angesichts der Tatsache, dass die Therapien bei Menschen, die vier oder mehr Behandlungen erhalten haben, gut funktionieren, würden sie bei Menschen, die weniger oder gar keine Vorbehandlungen hatten, noch besser wirken Behandlungen?

„Diese Therapien wirken, indem sie das natürliche Immunsystem des Patienten nutzen. Und beim Myelom ist das Immunsystem der Patienten schon ein wenig angeschlagen, wenn sie vier Therapien erhalten“, erklärte sie. Ein Patient, der neu diagnostiziert wurde und noch keine Behandlung erhalten hat, hat wahrscheinlich ein Immunsystem, das in besserer Verfassung ist, sagte sie.

Ein weiterer potenzieller Vorteil der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit der CAR-T-Zelltherapie, sagte Dr. Jagannath, besteht darin, dass sie mit geringerer Wahrscheinlichkeit Krebszellen haben, die gegen die Behandlung resistent sind.

Dr. Davies überlegte: „Es wird viel darüber diskutiert, ob wir diese Therapien früher im Krankheitsverlauf einsetzen würden, würden die Patienten vielleicht besser und länger ansprechen und in einigen Fällen geheilt werden?“

Quelle: National Cancer Institute

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