Biosimilars für Krebs treten als Patente auf weit verbreitete biologische Drogen aus

Wenn das Patent auf das Krebsmedikament Trastuzumab (Herceptin) im nächsten Jahr ausläuft, haben Patienten, die diese biologische Therapie erhalten haben, eine andere Behandlungsoption: ein Biosimilar-Medikament – ein Medikament, das Trastuzumab sehr ähnlich, jedoch nicht identisch ist.

Im vergangenen Herbst genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) das erste Trastuzumab-Biosimilar für die Behandlung einiger Brust- und Magenkrebserkrankungen auf der Grundlage von Forschungsergebnissen, die zeigten, dass das Medikament hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit mit Trastuzumab vergleichbar war.

Um als Biosimilar zugelassen zu werden, muss ein Medikament dem ursprünglichen biologischen Medikament sehr ähnlich sein – in diesem Fall Trastuzumab. In Bezug auf Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit können keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen dem Biosimilar und dem Originalprodukt bestehen, das von der FDA als Referenzprodukt bezeichnet wird .

Wenn das Trastuzumab-Biosimilar, Trastuzumab-dkst (Ogivri), ab 2019 erhältlich ist, könnte es Teil einer Welle neuer Biosimilars für Krebspatienten sein.

"Bisher wurden elf Biosimilars in den Vereinigten Staaten zugelassen, aber fast 70 weitere sind in der Entwicklungspipeline", sagte Leah Christl, Ph.D., Direktor des Therapeutic Biologics and Biosimilars Staff (TBBS) im Office of New der FDA Arzneimittel, die darauf hinweisen, dass die Patente auf einige weit verbreitete biologische Arzneimittel in den nächsten Jahren auslaufen werden.

"Der Hauptvorteil von Biosimilar-Produkten", fuhr Dr. Christl fort, "ist, dass sie zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten bieten und Marktwettbewerb schaffen können, wodurch möglicherweise die Behandlungskosten gesenkt werden und mehr Patienten Zugang zu biologischen Therapien erhalten."

Bekämpfung der hohen Kosten von Krebsmedikamenten

Biologische Arzneimittel oder Biologika sind im Allgemeinen große, komplexe Moleküle oder Mischungen von Molekülen, die von lebenden Organismen stammen, wie Hefe, Bakterien oder pflanzlichen oder tierischen Zellen.

Im Gegensatz zu Generika , die dieselben Wirkstoffe wie ihre entsprechenden Markennamen enthalten, ist ein Biosimilar-Medikament keine exakte Kopie seines Referenzprodukts, zum Teil weil biologische Medikamente von lebenden Organismen stammen, die inhärent komplex sind.

Bei Krebspatienten umfassen biologische Produkte einige Immuntherapien und zielgerichtete Therapien .

"Viele der derzeit innovativsten und notwendigsten Krebstherapien sind biologische Produkte, und viele weitere sind in der Entwicklung", sagte Dr. Christl. "Aber diese Behandlungen können enorm teuer sein."

Im Jahr 2005 machten biologische Produkte 39,1% der 9,5 Milliarden US-Dollar bei den Medikamentenausgaben von Medicare aus. Bis 2014 machten diese Agenten 62% der 18,5 Milliarden US-Dollar aus, die Medicare für verschreibungspflichtige Medikamente ausgegeben hatte.

In einem kürzlich veröffentlichten Bericht über die steigenden Kosten von Krebsmedikamenten kam das Cancer Panel des Präsidenten zu dem Schluss, dass Biosimilars eine Rolle bei der Senkung dieser Kosten spielen könnten.

"Wir müssen uns mit dem Problem der Krebsmedikamentenkosten befassen, und Biosimilars können uns helfen", stimmte Sara A. Hurvitz, MD, des Jonsson Comprehensive Cancer Center der UCLA, zu, die bei der American Association for Cancer Research (AACR) des Jahres 2018 ein Panel zu Biosimilars moderierte ) jährliches Treffen.

Dr. Hurvitz stellte fest, dass die hohen Preise für biologische Arzneimittel eine der größten Herausforderungen für die Krebsprogramme der Gemeinschaft darstellen.

Sie weist jedoch darauf hin, dass die potenziellen Auswirkungen von Biosimilars auf die Gesundheitskosten in den Vereinigten Staaten nach wie vor unklar sind und von vielen Faktoren abhängen, unter anderem von den Preisen für Biosimilars. Die Frage, ob Patienten und Kliniker Biosimilars als akzeptable Alternativen zu den entsprechenden Referenzprodukten ansehen, wird ebenfalls eine Rolle spielen.

Das Konzept der Biosimilarität

Der Kongress ebnete den Weg für die Zulassung von Biosimilars im Jahr 2010 mit der Verabschiedung des Biologics Price Competition and Innovation Act, das einen verkürzten Regulierungsprozess für Biosimilars begründete. Fünf der elf von der FDA seitdem zugelassenen Biosimilars sind für Krebspatienten bestimmt.

Das erste in den Vereinigten Staaten zugelassene Biosimilar im Jahr 2015 war Filgrastim-Sndz (Zarxio), ein Biosimilar von Filgrastim (Neupogen), das zur Vorbeugung von Infektionen während einer Chemotherapie verwendet wird. Seitdem hat die FDA zehn weitere Biosimilar-Produkte zugelassen, darunter zwei Medikamente zur Behandlung von Krebs.

Zusätzlich zu Trastuzumab-dkst hat die FDA ein Biosimilar von Bevacizumab (Avastin) zur Behandlung mehrerer Krebsarten zugelassen. Das Biosimilar, bevacizumab-awwb (Mvasi) genannt, könnte den US-amerikanischen Markt bis 2020 erreichen, nachdem das Patent für Bevacizumab abgelaufen ist.

Im Mai genehmigte die FDA das erste Epoetin alfa Biosimilar für die Behandlung von Anämie, die durch chronische Nierenerkrankungen, Chemotherapie oder die Verwendung von Zidovudin bei Patienten mit HIV-Infektion verursacht wurde.

Hersteller müssen die Sicherheit und Wirksamkeit von Biosimilars in großen klinischen Studien nicht eigenständig nachweisen, um die Zulassungsstandards für Biosimilität zu erfüllen. Wenn für die Zulassung von Biosimilars die gleichen Nachweise aus solchen Studien erforderlich wären wie für die Referenzprodukte, wäre das Potenzial für Kosteneinsparungen geringer, sagte Dr. Hurvitz.

Für Unternehmen, die Biosimilars entwickeln, ist es das Ziel, Biosimilität zu etablieren, sagte Sue Lim, MD, Direktorin des Scientific Review Staff bei TBBS, auf der AACR-Sitzung. Dies bedeutet, dass ein neues Biosimilar-Produkt dem Referenzprodukt sehr ähnlich ist und keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zum Referenzprodukt aufweist.

Der erste Schritt bei der Festlegung der Biosimilarität, erklärte Dr. Lim, besteht darin, die chemische Struktur und biologische Funktion des vorgeschlagenen Biosimilars vergleichend zum Referenzprodukt zu charakterisieren.

"Es wird davon ausgegangen, dass ein Biosimilar, wenn es eine sehr ähnliche Struktur und Funktion wie das Referenzprodukt hat, sich wie das Referenzprodukt verhalten sollte, d. H. Im klinischen Umfeld so effektiv und sicher sein muss wie das Referenzprodukt", fügte sie hinzu.

Während des Prozesses der Ermittlung der Biosimilarität ermitteln Hersteller gemeinsam mit der FDA die Menge und die Art der Daten, die in jedem Schritt erforderlich sind. Während des Prozesses können Hersteller vorhandene, öffentlich verfügbare wissenschaftliche Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit eines Referenzprodukts für den Vergleich mit den von ihnen entwickelten Biosimilars verwenden.

Subtile Unterschiede zwischen biologischen Produkten

Trotz der Anforderung, sehr ähnlich zu sein, dürfen Biosimilars und Referenzprodukte geringfügige Unterschiede bei klinisch inaktiven Bestandteilen aufweisen. Da biologische Produkte in lebenden Zellen produziert werden, kann es auch zwischen den Chargen biologischer Produkte, einschließlich Biosimilars, zu leichten Abweichungen kommen, selbst zwischen den Chargen, die in derselben Anlage hergestellt werden.

"Sie können niedermolekulare Medikamente synthetisieren und erwarten, jedes Mal das gleiche Produkt zu erhalten", sagte Simon Hotchin, Executive Director von Regulatory Affairs bei Amgen, Inc., auf der AACR-Sitzung. "Aber die Herstellung biologischer Produkte ist ein proprietärer, hochkomplexer und mehrstufiger Prozess."

Biologische Produkte haben "inhärente Variabilität", stimmte Dr. Hurvitz zu. Die Herstellungs- und Qualitätskontrollstandards der FDA stellen jedoch sicher, dass natürlich vorkommende Abweichungen bei biologischen Produkten die Sicherheit oder Wirksamkeit eines Produkts nicht beeinträchtigen, betonte sie. Wie bei allen biologischen Produkten verlangt die FDA außerdem, dass Hersteller die Sicherheit und Nebenwirkungen neuer Biosimilars bei Patienten überwachen.

Das Konzept der Extrapolation

Obwohl Biosimilars nicht unabhängig auf Wirksamkeit und Sicherheit getestet werden müssen, kann die Durchführung einer Studie zur Feststellung der Biosimilität beitragen. In einer der bislang größten Studien dieser Art wurde ein vorgeschlagenes Trastuzumab-Biosimilar mit Trastuzumab bei über 450 Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs verglichen .

Nach 24 Wochen der Behandlung, die Gesamtreaktionsraten für Patienten ähnlich waren die Biosimilar – Empfang und für Personen , die unter Trastuzumab (69,6% versus 64,0%, respectively), ergab die Studie.

Es gab keine nennenswerten Unterschiede bei den Nebenwirkungen zwischen den beiden Behandlungsgruppen in der Studie. Die Autoren der Studie wiesen jedoch darauf hin, dass ein zusätzliches Follow-up erforderlich ist, um sicherzustellen, dass die Therapien auf Dauer gleichermaßen sicher und wirksam sind.

Obwohl das vorgeschlagene Trastuzumab-Biosimilar nicht bei Patienten mit Magenkrebs getestet wurde, wurde es für Brust- und Magenkrebs zugelassen – die gleichen Erkrankungen, für die das Referenzarzneimittel zugelassen ist. Dies ist ein Beispiel für ein Konzept, das die FDA als „Extrapolation“ bezeichnet.

"Das Verständnis der Extrapolation ist wirklich wichtig, und es gibt falsche Vorstellungen über dieses Konzept", sagte Dr. Lim. Wenn ein Unternehmen nachweisen kann, dass sein Produkt tatsächlich mit seinem Referenzprodukt biosimilar ist, damit die Agentur es für eine Indikation genehmigen kann, besteht aufgrund der Extrapolation die Möglichkeit, dass das biosimilare Produkt für eine oder mehrere Verwendungsbedingungen zugelassen wird das Referenzprodukt ist auch lizenziert, erklärte sie.

Die Hochrechnung ist ein bekanntes Konzept unter den Aufsichtsbehörden, so Dr. Hurvitz. "Kliniker müssen in das Konzept der Extrapolation geschult werden, wenn sie die Zulassung von Biosimilars für Anwendungen außerhalb des ursprünglich genehmigten Umfelds wünschen."

Höhere Balken für Austauschbarkeit einstellen

Ärzte müssten auch über die Idee der Austauschbarkeit informiert werden, fuhr Dr. Hurvitz fort. Ein austauschbares Produkt ist ein Biosimilar-Produkt, das das Referenzprodukt ersetzen kann, ohne dass der Arzt, der das Medikament verschrieben hat, beteiligt ist.

Die Hersteller müssen zusätzliche Nachweise dafür vorlegen, dass ein Biosimilar-Produkt als austauschbares Produkt gekennzeichnet wird. Hersteller müssen beispielsweise nachweisen, dass ein Biosimilar-Produkt bei jedem Patienten das gleiche klinische Ergebnis wie das Referenzprodukt erzielen soll.

Für ein Produkt, das einer Person mehr als einmal verabreicht wird, müssen Hersteller nachweisen, dass ein Wechsel zwischen dem vorgeschlagenen austauschbaren Medikament und dem Referenzprodukt kein Sicherheitsrisiko darstellt oder die Wirksamkeit beeinträchtigt.

Die hohen Standards der FDA für die Zulassung austauschbarer Produkte sollen Patienten und Gesundheitsdienstleistern die Gewissheit geben, dass sie auf die Sicherheit und Wirksamkeit eines austauschbaren Produkts vertrauen können, genau wie dies für ein von der FDA zugelassenes Referenzprodukt der Fall ist, so Dr. Hurvitz.

Sie hat noch kein Biosimilar als austauschbares Produkt zugelassen.

Lehren aus der europäischen Erfahrung mit Biosimilars

Ein Thema der AACR-Podiumsdiskussion war die Notwendigkeit, Kliniker und Patienten über Biosimilar-Produkte zu informieren, einschließlich der Art und Weise, wie sie sind und wie sie zugelassen sind.

Die FDA hat Schulungsmaterialien zu Biosimilars für Patienten und verschreibende Ärzte sowie für Krankenschwestern, die Biosimilars verabreichen, und Apotheker, die diese verabreichen werden, entwickelt. Die Behörde beabsichtigt , Angehörigen der Gesundheitsberufe die Informationen zur Verfügung zu stellen, die sie benötigen, um die Verschreibung dieser Medikamente in Betracht zu ziehen, sobald sie verfügbar sind, sagte FDA-Kommissar Scott Gottlieb, MD.

Seit 2006 wurden in Europa 30 Biosimilars zugelassen. Diese Wirkstoffe haben dazu beigetragen, "die Kosten zu senken und den Zugang der Patienten zu Biologika zu verbessern", so das Krebsforschungsgremium des Präsidenten in seinem Bericht. In dem Bericht wurde eine Studie zur Verwendung von Biosimilars in Europa hervorgehoben , die keine Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit dieser Behandlungen aufwirft.

"Die Tatsache, dass Biosimilars in Europa und in Japan verwendet wurden, sollte uns eine gewisse Sicherheit geben, dass die Medikamente genauso sicher und wirksam sind wie die entsprechenden Referenzprodukte", sagte Chadi Nabhan, MD, MBA, Chief Medical Officer von Cardinal Health Specialty Solutions , die eine Umfrage unter Onkologen über ihre Wahrnehmung und Akzeptanz von Biosimilars durchgeführt haben .

"Es ist wichtig, Ärzten und Patienten zu erklären, dass die FDA Biosimilars mit strengen Methoden genehmigt", fuhr Dr. Nabhan fort. "Viele Onkologen wissen nicht, wie Biosimilars zugelassen werden, aber Bildung kann helfen, diese Wissenslücke zu schließen."

In der Umfrage antworteten viele Onkologen, dass sie nach der Zulassung eines Biosimilars genauso gut verschreiben würden wie eine Referenzbehandlung – unabhängig vom Krankheitsstadium des Patienten und dem Therapieziel, erklärte Dr. Nabhan.

"Mangelnde Vertrautheit mit dem Konzept der Extrapolation und Bedenken darüber – auch in der Umfrage – stellte sich als Hindernis für die Einführung von Biosimilars heraus."

Viele weitere Biosimilars in der Pipeline

Die günstigen Vorstellungen von Ärzten gegenüber Biosimilars "sind ein kritischer erster Schritt in Richtung der Einführung dieser Arzneimittel", schloss Dr. Nabhan. Mit so wenigen von der FDA zugelassenen Biosimilars für Krebs ist es noch zu früh, um zu wissen, welche Auswirkungen Biosimilars in den Vereinigten Staaten haben werden, einschließlich der Frage, ob sie letztendlich zu niedrigeren Kosten für die Krebsbehandlung führen werden, fügte er hinzu.

Das könnte sich ändern.

"Da die Patente und der Exklusivitätsschutz für Biologika in den USA immer noch auslaufen, können wir davon ausgehen, dass viele weitere Biosimilars zur Genehmigung eingereicht werden, was zu einem stärkeren Wettbewerb auf dem Markt führt", sagte Dr. Christl.

Mehr Produkte auf dem Markt „beeinflussen die Aufnahme am meisten“, sagte sie.

„Biosimilars“, fügte Dr. Nabhan hinzu, „sind hier, um zu bleiben. Da immer mehr Biosimilars auf den Markt kommen, können wir die möglichen Auswirkungen auf die Gesundheitskosten abschätzen. “

Quelle: National Cancer Institute