Belzutifan zugelassen zur Behandlung von Tumoren im Zusammenhang mit Erbkrankheiten VHL

Menschen mit der seltenen Erbkrankheit von Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) haben ein erhöhtes Risiko, kanzeröse und nicht-kanzeröse Tumoren in mehreren Organen zu entwickeln, einschließlich der Nieren, der Bauchspeicheldrüse, des Gehirns und der Wirbelsäule. Ärzte führen in der Regel eine Operation durch, um diese Tumore zu entfernen und die Ausbreitung von Krebs zu verhindern, aber mit jeder weiteren Operation steigt das Risiko von Komplikationen.

Ein neues Medikament, das kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde, kann Menschen mit VHL helfen, eine Operation zu vermeiden oder zu verzögern, indem es ihre Tumore schrumpft.

Am 13. August hat die FDA Belzutifan (Welireg) zur Behandlung von Erwachsenen mit mehreren mit VHL assoziierten Tumoren zugelassen . Insbesondere ist das Medikament zur Behandlung von VHL-assoziiertem Nierenzellkarzinom (eine Art von Nierenkrebs), Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems (eine Art nicht-krebsartiger Tumor, der sich im Gehirn oder Rückenmark bildet) und pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (eine seltene Form) zugelassen von Krebs in der Bauchspeicheldrüse), die nicht sofort operiert werden müssen.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer kleinen klinischen Studie, in der Belzutifan bei Menschen mit VHL-assoziiertem Nierenzellkarzinom getestet wurde, die alle auch andere VHL-assoziierte Primärtumore aufwiesen.

Nach 18 Monaten hatte fast die Hälfte der Teilnehmer eine Schrumpfung des Nierentumors von mindestens 30 % (ein partielles Ansprechen ), und die meisten Tumoren dieser Personen sprachen auch nach einem Jahr noch an. Belzutifan schrumpfte auch VHL-assoziierte Hirn-, Bauchspeicheldrüsen- und Augentumore.

„Als wir zum ersten Mal Reaktionen bei Patienten sahen, wurden meine Knie schwach. Ich konnte es nicht glauben“, sagte W. Marston Linehan, MD, Leiter der Abteilung für Urologische Onkologie im Zentrum für Krebsforschung des NCI, der Teil des Teams war, das die Phase-2-Studie durchführte. „Dieses Medikament hat echtes Potenzial, die Behandlung dieser Patienten zu revolutionieren.“

„Dies ist das erste Mal, dass wir einen von der FDA zugelassenen Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren haben“, sagte der Studienleiter Ramaprasad Srinivasan, MD, Ph.D., ebenfalls von der Abteilung für Urologische Onkologie . "Jetzt können wir einigen Patienten sagen: 'Wir können Ihnen ein Medikament geben, das Ihnen helfen kann, eine Operation zu vermeiden.'"

Einen Weg zur Behandlung erforschen

Die VHL-Erkrankung wird durch Mutationen im VHL- Gen verursacht.

In den frühen 1990er Jahren identifizierten Dr. Linehan und seine Kollegen am NCI das VHL- Gen und entdeckten, dass Mutationen in diesem Gen auch mit den meisten sporadischen (oder nicht vererbten) klarzelligen Nierenkrebserkrankungen in Verbindung gebracht werden.

"Wir haben fast 10 Jahre gebraucht, um dieses Gen zu finden", sagte er. „Unser Ziel war es, dieses Gen zu identifizieren, den Signalweg zu untersuchen und [gezielte] Therapien zu entwickeln.“

Ihre Entdeckung führte zu einer Reihe weiterer Entdeckungen, die in der Entwicklung und Zulassung von Belzutifan gipfelten. Die ersten Entdeckungen kamen in den späten 1990er und frühen 2000er Jahren, als William Kaelin, MD, von der Harvard Medical School, und Peter Ratcliffe, MD, von der Oxford University herausfanden, dass das VHL-Protein direkt an der Kontrolle des Spiegels einer bekannten Gruppe von Proteinen beteiligt ist als HIF. Wenn VHL fehlt oder nicht richtig funktioniert, zeigten sie, dass sich HIF-Proteine ansammeln und Tumore wachsen lassen können.

Nachfolgende Studien zeigten, dass ein spezifischer Typ von HIF-Protein, HIF-2α, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Nierentumoren spielte. HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, ein Protein, das die Expression anderer Gene kontrolliert.

Schließlich fanden Forscher der University of Texas Southwestern heraus, dass es möglich war, ein Medikament an HIF-2α zu binden, und entwickelten später eine Verbindung, die seine tumorfördernde Aktivität effektiv blockieren konnte. Diese Verbindung wurde zu Belzutifan.

„Die Leute sagten seit Jahren: ‚Wir können keine Medikamente für Transkriptionsfaktoren finden, es wird einfach nicht funktionieren'“, sagte Dr. Srinivasan. „Die Leute, die dieses Medikament entwickelt haben, haben ihnen das Gegenteil bewiesen. Es ist ein sehr cleveres Stück Wirkstoffentwicklung.“

Studie zeigt Tumorschrumpfung

In der klinischen Studie mit Belzutifan erhielten 61 Patienten mit VHL, die mindestens einen Nierentumor hatten, einmal täglich Belzutifan, eine Pille. Die Studie wurde von Merck finanziert, das Belzutifan herstellt.

Nach 18 Monaten hatten 49% der Teilnehmer eine teilweise Remission. „Das Ausmaß der Tumorschrumpfung war sehr, sehr deutlich und sehr ausgeprägt“, sagte Dr. Srinivasan. „Und wenn man genau hinschaut, schrumpfen die Tumore mit der Zeit.“

Darüber hinaus sprachen die meisten Patienten, deren Tumoren ein partielles Ansprechen zeigten, auch nach einem Jahr noch an. Dr. Srinivasan wies darauf hin, dass selbst bei Patienten, die keine partielle Reaktion zeigten, die meisten eine gewisse Verringerung der Größe ihrer Tumoren aufwiesen.

Belzutifan schrumpfte auch Tumore in Bauchspeicheldrüse, Gehirn/Wirbelsäule und Augen.

„Wir hatten gezeigt, dass HIF-2α bei VHL-assoziiertem Nierenkrebs sehr wichtig ist. Wir hofften, dass es auch bei Hirn-, Bauchspeicheldrüsen- und Augentumoren wichtig sein würde“, sagte Dr. Linehan. „Aber bis wir die klinische Studie durchgeführt haben, wussten wir es nicht wirklich. Wir waren einfach nur begeistert, diese Antworten dort zu sehen.“

Dr. Srinivasan wies darauf hin, dass eine teilweise Reaktion eine gute Reaktion ist. „Wäre ich mit einem vollständigen Ansprechen zufrieden und würden keine neuen Tumoren auftreten? Absolut“, sagte er. Aber die vollständige Beseitigung von Tumoren sei nicht erforderlich, „um einen signifikanten Einfluss auf die klinischen Ergebnisse des Patienten zu haben“, fuhr er fort. Patienten können eine Operation über viele Jahre vermeiden, „wenn wir einen Tumor nehmen und statt drei Zentimeter auf eineinhalb Zentimeter verkleinern und dort belassen können“.

Die Nebenwirkungen von Belzutifan waren mild und umfassten Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung, die bei 90 % der Patienten auftrat, war Anämie.

„Anämie ist die häufigste Nebenwirkung, weil die HIF-2α-Inhibitoren den Weg blockieren, der für die Bildung von Blutzellen notwendig ist“, erklärte Dr. Srinivasan.

Nichtsdestotrotz „ist dies ein relativ einfaches Medikament [für die Patienten], und es sollte auch leicht mit anderen Medikamenten zu kombinieren sein“, sagte Dr. Linehan.

Nächste Kapitel für Belzutifan

Dr. Srinivasan stellte fest, dass die Forscher aufgrund der Seltenheit der VHL-Erkrankung keine unmittelbaren Pläne für eine größere klinische Studie haben, an der Hunderte von Menschen mit VHL-assoziierten Tumoren teilnehmen müssten. Darüber hinaus haben die Forscher kein anderes wirksames Medikament, mit dem Belzutifan in einer Phase-3-Studie verglichen werden könnte.

Aber das bedeutet nicht, dass die Geschichte von Belzutifan vorbei ist. Tatsächlich fängt es gerade erst an, sagte Dr. Srinivasan.

"Wir müssen viel mehr über dieses Medikament verstehen", sagte er. „Wir müssen sehen, wie lange wir Menschen mit Belzutifan behandeln können und wie wir es am besten verabreichen.“ Sollen die Patienten es kontinuierlich bekommen? Sollen sie Belzutifan für eine Weile einnehmen und dann aufhören und dann wieder anfangen? Für Patienten, deren Tumore nicht Könnten Ärzte Belzutifan nicht mit einem anderen Medikament kombinieren? Oder vielleicht brauchen die Patienten eine höhere Dosis des Medikaments. "Diese Art von Fragen wird uns die Wissenschaft bei der Beantwortung helfen", sagte Dr. Srinivasan.

Eine Phase-3-Studie ist im Gange, um die Wirksamkeit von Belzutifan bei der Behandlung von Patienten mit klarzelligem Nierenkrebs zu untersuchen, der nicht mit VHL zusammenhängt, das sich über die Nieren hinaus ausgebreitet oder metastasiert hat.

Dr. Linehan sagte, er hoffe, dass das Medikament eines Tages von der FDA für andere VHL-assoziierte Tumoren wie Augentumore zugelassen wird. „Wir haben noch viel zu tun, aber wir freuen uns sehr über die Möglichkeiten, die wir in Zukunft haben“, sagte Dr. Linehan. „Es besteht kein Zweifel, dass dieses Medikament die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs bei diesen Patienten dramatisch verändern und ihnen ein viel besseres Leben ermöglichen wird.“

Quelle: National Cancer Institute