Bei seltenen Melanomen sind Checkpoint-Inhibitoren möglicherweise vielversprechend

Tumoren des desmoplastischen Melanoms, einer seltenen Form des Hautkrebsmelanoms, enthalten häufig dünne, längliche Zellen, sogenannte Spindelzellen, die von fibrösem Gewebe umgeben sind.

Bildnachweis: Dermatol Res Pract 2009. Doi: 10.1155 / 2009/679010. Creative Commons

Eine neue Studie legt nahe, dass Patienten mit einer seltenen Form von Melanomen, dem so genannten desmoplastischen Melanom, möglicherweise besonders von Behandlungen profitieren, bei denen das Immunsystem dazu angegriffen wird, Tumore anzugreifen.

Immuntherapeutika, sogenannte Immun-Checkpoint-Hemmer, haben sich bei Patienten mit Melanom als sehr wirksam erwiesen. Die Ergebnisse dieser neuen Studie deuten jedoch darauf hin, dass Patienten mit desmoplastischem Melanom nach der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren möglicherweise sogar mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Rückgang ihrer Tumoren aufweisen als Patienten mit der häufigeren Form des Melanoms.

In der Studie analysierte ein von Forschern des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center geleitetes Forscherteam Daten einer kleinen Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenem desmoplastischem Melanom, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden waren. Bei 70% dieser Patienten schrumpften die Tumore und der Krebs war bei etwa einem Drittel dieser Patienten nicht mehr nachweisbar, berichteten sie am 18. Januar in Nature .

In einer laufenden NCI-gestützten klinischen Studie wird der Checkpoint-Hemmer Pembrolizumab (Keytruda®) bei Patienten mit desmoplastischem Melanom getestet. Die Studie umfasst ein breiteres Spektrum von Patienten als diejenigen, die in die Nature- Studie einbezogen wurden, einschließlich Patienten im Frühstadium, in der Hoffnung, dass die Behandlung einigen Patienten ersparen könnte, sich einer schwer entstellenden Operation zur Entfernung ihrer Tumore zu unterziehen.

Patienten mit desmoplastischem Melanom haben in der Vergangenheit "nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten", sagte Dr. Antoni Ribas, leitender Forscher der Nature- Studie. "Die NCI-gestützte Studie bietet uns eine großartige Gelegenheit, diese retrospektive Beobachtung zu bestätigen und potenziell die Ergebnisse von Patienten mit einer resezierbaren Krankheit zu verbessern."

Viele Mutationen: Eine therapeutische Chance?

Drei Checkpoint-Inhibitoren wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Melanomen zugelassen. Die Zulassungen basierten auf großen klinischen Studien, die zeigten, dass die Medikamente bei vielen Patienten Tumore verkleinern können und bei einem geringeren Prozentsatz die Krankheit für längere Zeit nicht wiederkehren lassen.

Verschiedene Faktoren machen das Melanom besonders für Therapien geeignet, die das Immunsystem stärken. Einer der wichtigsten Faktoren scheint zu sein, dass Melanomzellen dazu neigen, eine große Anzahl genetischer Mutationen aufzuweisen.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Tumore mit dieser „hohen Mutationslast“ besonders anfällig für Immuntherapien sind, vor allem, weil die Tumorzellen aufgrund der genetischen Mutationen abnormale Proteine produzieren, die das Immunsystem als „fremd“ identifiziert.

Desmoplastisches Melanom macht etwa 4% der Melanomdiagnosen aus. Es resultiert hauptsächlich aus Hautschäden, die durch übermäßige Exposition gegenüber DNA-schädigendem ultraviolettem Licht verursacht werden (weshalb es sich am häufigsten auf Kopf und Schultern bildet).

Desmoplastische Melanomtumoren sind typischerweise von dicken Schichten faserigen Gewebes umgeben und schlängeln sich entlang und um die Nerven. Historisch gesehen , Chirurgen „sauber zu bekommen mehr Resektionen zu tun haben Ränder um die Tumoren“, erklärte Siwen Hu-Lieskovan, MD, Ph.D., leitender Prüfarzt auf der Nature – Studie. "Oder sie können große Resektionen durchführen, in der Hoffnung, den gesamten Krebs zu beseitigen."

Das ist der Grund, warum die Operation so entstellend sein kann, fuhr sie fort und hinterließ oft „große Narben an den Kopf- und Halsregionen“.

Studien haben gezeigt, dass Tumorzellen bei Patienten mit desmoplastischem Melanom typischerweise eine sehr große Anzahl genetischer Mutationen aufweisen.

Vor diesem Hintergrund sammelte das von der UCLA geleitete Team Daten von Patienten mit desmoplastischem Melanom, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, um festzustellen, ob diese hohe Mutationsbelastung zu guten Ergebnissen führte.

Seltener Krebs, viele Antworten

Für die Studie überprüften Dr. Ribas und seine Kollegen Daten von mehr als 1.000 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die zwischen 2011 und 2016 in 10 Hochvolumenkrebszentren behandelt wurden. Alle Patienten wurden mit Immun-Checkpoint-Hemmern behandelt, die auf die Proteine abzielen PD-1 oder PD-L1.

Aus dieser Überprüfung identifizierten sie 60 Patienten mit desmoplastischem Melanom, von denen sich keiner einer Operation unterzogen hatte, weil ihre Krankheit zu weit verbreitet war. Mehr als die Hälfte dieser Patienten wies Krankheitseigenschaften auf, die mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert sind, berichtete das Forscherteam. Bei den meisten Patienten in der Studie hatte sich der Krebs verschlimmert, nachdem sie mit dem Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy®) behandelt worden waren , der auf ein Protein namens CTLA-4 abzielt .

Bei Patienten, deren Tumoren nach Behandlung mit PD-1 / PD-L1-zielgerichteten Checkpoint-Inhibitoren vollständig verschwunden waren ( vollständige Remission ), blieb die Remission bestehen, und nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 2 Jahren trat bei keinem dieser Patienten ein Rückfall auf berichteten sie.

Einige Patienten, bei denen die Größe ihrer Tumore nur geringfügig abnahm ( partielle Remission ), konnten sich schließlich einer Operation unterziehen, um sie entfernen zu lassen. Zwei dieser Patienten waren 5 Jahre später noch am Leben, und einer lebte fast 2 Jahre später, ohne dass der Krebs erneut auftrat.

Tumorzellen wiesen bei vielen Patienten ein hohes Maß an PD-L1-Expression auf, und es gab eine große Population von T-Zellen in den Tumoren, "was auf eine sehr aktive Immunantwort bei diesen Tumoren hinweist", sagte Dr. Hu-Lieskovan.

Da es sich bei der Studie um eine retrospektive Studie handelt, die sich auf eine Gruppe von Patienten bezieht, ist es schwierig, daraus eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen, räumte Dr. Hu-Lieskovan ein. Dennoch, so fügte sie hinzu, bieten die Ergebnisse nach wie vor einen besonders vielversprechenden Ausblick.

"Dies ist eine der höchsten Antwortraten auf die Anti-PD-1 / PD-L1-Immuntherapie, die wir gesehen haben, und es handelt sich zufällig um einen Tumortyp mit einer der höchsten Mutationsbelastungen", sagte sie.

Klinische Studie: Bestätigung des Versprechens

Die NCI-finanzierte klinische Studie umfasst Patienten mit fortgeschrittenem und früherem desmoplastischem Melanom.

Nach den derzeitigen Zulassungen der FDA für Pembrolizumab können Patienten mit jeder Form von fortgeschrittenem Melanom diese Behandlung bereits erhalten. Für Patienten mit fortgeschrittenem desmoplastischen Melanom wird die Studie also zwei Dinge tun, erklärte Dr. Elad Sharon, MPH, vom NCI Cancer Therapy Evaluation Program .

Erstens hilft es, die Ergebnisse der retrospektiven Studie des UCLA-Teams zu bestätigen. Und zweitens, basierend auf Studien, die in die Studie integriert wurden, könnten andere wichtige Erkenntnisse gewonnen werden.

Diese Erkenntnisse könnten weitere Informationen darüber enthalten, wie sich Tumorzellen verändern, um gegen eine Behandlung resistent zu werden, erklärte die leitende Forscherin der Studie, Dr. med. Kari Kendra vom Comprehensive Cancer Center der Ohio State University.

"Es kann auch Einblicke in [potenzielle] prädiktive Marker geben und uns in Zukunft besser darüber informieren, wie diese Therapien am besten eingesetzt werden können", sagte Dr. Kendra.

Weniger Operationen, bessere Ergebnisse?

Patienten, die in die Studie mit einer Krankheit im Frühstadium aufgenommen wurden, sind Kandidaten für eine Operation, müssen sich jedoch noch einer Operation unterziehen. Diese Patienten, sagte Dr. Sharon, erhalten Pembrolizumab vor der Operation (neoadjuvante Therapie).

Das Medikament ist nicht für die Verwendung vor der Operation bei diesen Patienten zugelassen, erklärte er.

"Angesichts der hohen Ansprechrate [bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung] würden wir nicht erwarten, dass das Ansprechen bei Patienten im Frühstadium geringer ausfällt", sagte Dr. Sharon. "Es ist sinnvoll zu prüfen, ob wir es früher geben und eine hohe Rate vollständiger Antworten erhalten können."

Vollständige oder sogar sehr gute Teilantworten könnten vielen Patienten die Notwendigkeit ersparen, sich einer Operation zu unterziehen, oder das Ausmaß ihrer Operation verringern, erklärte Dr. Kendra.

Sie fügte hinzu, dass Patienten in der Studie, die vor der Operation Pembrolizumab erhalten, nur drei Behandlungszyklen durchlaufen, was sie möglicherweise vor zusätzlichen Nebenwirkungen bewahrt.

Quelle: National Cancer Institute

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