Bei Haarzell-Leukämie führt eine Medikamentenkombination zu lang anhaltenden Remissionen

Die Haarzell-Leukämie wird so genannt, weil die krebsartigen Blutkörperchen (violett) unter dem Mikroskop "behaart" erscheinen.

Kredit: Innere Medizin. Nov. 2016. doi: 10.2169/internalmedicine.55.6668. CC BY-NC-ND 4.0

In einer kleinen Studie führte die Kombination zweier zielgerichteter Therapien bei den meisten Patienten mit Haarzell-Leukämie, die nach früheren Behandlungen zurückgekehrt waren, zu lang anhaltenden Remissionen. Die Medikamente Vemurafenib (Zelboraf) und Rituximab (Rituxan) werden bereits getrennt zur Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt.

Haarzell-Leukämie tritt auf, wenn sich abnormale, haarig aussehende weiße Blutkörperchen im Knochenmark , in der Milz und im Blutkreislauf ansammeln. Obwohl dieser seltene Krebs normalerweise langsam wächst, verdrängen die Leukämiezellen schließlich gesunde Blutzellen. Als Folge leiden die Patienten unter Infektionen, einer geringen Anzahl gesunder Blutkörperchen und einer Schwellung der Milz.

Wenn die Haarzell-Leukämie nach einer anfänglichen Chemotherapie wieder auftritt oder nicht auf die Erstbehandlung anspricht, haben die Patienten mehrere Behandlungsmöglichkeiten. Aber diese Behandlungen führen entweder nicht zu lang anhaltenden Remissionen oder bergen das Risiko erheblicher Nebenwirkungen.

An der neuen Studie nahmen 30 Personen mit Haarzell-Leukämie teil, die nach einer früheren Behandlung zurückgekehrt waren oder nicht darauf ansprachen. Bei der großen Mehrheit der Teilnehmer führte die Behandlung mit Vemurafenib plus Rituximab zu einer Remission, die bei vielen im Median etwa 3 Jahre anhielt.

Die Kombinationsbehandlung schien auch sehr sicher zu sein und verursachte meist leichte Nebenwirkungen, die von selbst verschwanden. Die Ergebnisse der Studie, die von einem Forscherteam in Italien geleitet wurde, wurden am 13. Mai im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Diese Studie sei ein „Prinzipbeweis“, dass das Hinzufügen von Rituximab zu einer anderen Therapie für Haarzell-Leukämie die Behandlung oft effektiver mache, sagte Robert Kreitman, MD, vom Zentrum für Krebsforschung des NCI, der nicht an der Studie beteiligt war.

Dr. Kreitman hat diesen Trend in seinen eigenen Studien mit Patienten mit Haarzell-Leukämie beobachtet, darunter eine laufende klinische Studie mit Rituximab in Kombination mit Moxetumomab Pasudotox-tdfk (Lumoxiti) (siehe Kasten).

Das italienische Forschungsteam plant eine Folgestudie, in der Vemurafenib plus Rituximab mit einer Chemotherapie für Menschen verglichen werden, bei denen neu eine Haarzell-Leukämie diagnostiziert wurde, sagte der leitende Forscher Enrico Tiacci, MD, von der Universität und dem Krankenhaus von Perugia, Italien.

Forscher untersuchen auch ähnliche Medikamentenkombinationen zur Behandlung von Haarzell-Leukämie, bemerkte Dr. Kreitman. In einer laufenden klinischen Studie wird beispielsweise Vemurafenib plus Obinutuzumab (Gazyva) getestet , ein Medikament, das ähnlich wie Rituximab wirkt.

Targeting auf BRAF- und CD20-Proteine

Vor etwa einem Jahrzehnt begannen Dr. Tiacci und seine Kollegen, die genetischen Grundlagen der Haarzell-Leukämie zu erforschen. Sie fanden heraus, dass fast alle Menschen mit Haarzell-Leukämie eine mutierte Form des BRAF-Proteins in ihren Krebszellen haben. Das mutierte Protein sendet Signale aus, die das Wachstum der Krebszellen beschleunigen, fanden sie.

Dieser Befund führte zu Studien zu Vemurafenib , das die Aktivität von mutiertem BRAF blockiert, als potenzielle Behandlung von Haarzell-Leukämie. Während Vemurafenib bei fast allen Patienten die Krebsrate reduzierte, beseitigte es den Krebs nicht vollständig, der schließlich wieder nachwuchs.

In ähnlicher Weise beseitigt die Behandlung von Haarzell-Leukämie mit Rituximab – einem Medikament, das an ein Protein namens CD20 auf weißen Blutkörperchen bindet – normalerweise nicht den gesamten Krebs. Daher beschloss das Team, Vemurafenib und Rituximab gemeinsam zu testen.

Alle 30 Patienten in der Studie hatten HCL mit mutierten BRAF-Proteinen und hatten zuvor im Median drei Krebstherapien erhalten, darunter einige, die nur Vemurafenib oder Rituximab erhalten hatten. Alle Teilnehmer wurden mit Vemurafenib, das als Pille verabreicht wird, plus Rituximab, das als Infusion verabreicht wird, über einen Zeitraum von 18 Wochen behandelt.

Die Kombinationsbehandlung führte bei 26 Patienten (87 %) zu einer kompletten Remission. Von einer vollständigen Remission wurde angenommen, dass ein Patient keine haarigen Leukämiezellen in Knochenmark und Blut (unter dem Mikroskop) sichtbar hatte, normale Blutzellzahlen und keine Schwellung der Milz am Ende der Behandlung aufwies.

Drei Patienten erhielten nur einen Teil der Behandlung und konnten nicht auf eine vollständige Remission untersucht werden.

Achtzehn (60 %) der 30 eingeschriebenen Patienten hatten keine minimale Resterkrankung , was bedeutet, dass bei einem DNA-Test, der nach dem mutierten BRAF- Gen sucht, kein Hinweis auf Krebs vorhanden war. Diese Gruppe umfasste 17 Patienten (57%), die eine vollständige Remission und keine minimale Resterkrankung aufwiesen.

Bei vielen Arten von Leukämie, einschließlich der Haarzellen, „verlängert es die vollständige Remission viel länger, wenn Sie eine minimale Resterkrankung beseitigen können“, erklärte Dr. Kreitman.

Mehrere verschiedene Tests wurden verwendet, um in Forschungsstudien auf minimale Resterkrankungen zu prüfen, fügte er hinzu. Der empfindlichste Test verwendet einen Laserstrahl, um eine Probe von Knochenmarkzellen zu scannen, sagte er.

Lang anhaltende Remissionen

Die von Vemurafenib plus Rituximab erzeugten Remissionen hielten relativ lange an, fanden die Forscher heraus.

Von den 26 Teilnehmern, die vollständige Remissionen aufwiesen, hatten 22 (85%) im Median 34 Monate nach Beendigung der Behandlung keinen Rückfall. Die vier Teilnehmer, deren Krebs zurückgekehrt war, hatten am Ende der Behandlung eine Resterkrankung.

Und alle 17 Patienten, die am Ende der Behandlung keine minimale Resterkrankung aufwiesen, waren im Median 28 Monate nach Ende der Behandlung immer noch krebsfrei.

Menschen, die zuvor nicht Vemurafenib oder Dabrafenib (Tafinlar) , ein anderes Medikament, das mutierte BRAF-Proteine blockiert, eingenommen hatten, schienen länger krebsfrei zu leben als diejenigen, die eines dieser Medikamente eingenommen hatten. Diese Analyse war jedoch ursprünglich nicht im Rahmen der Studie geplant, sodass der Zusammenhang nicht ganz klar ist.

Weder Vemurafenib noch Rituximab sind von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. Es ist schwierig, genügend Patienten für die klinischen Phase-3-Studien zu bekommen, die oft für eine behördliche Zulassung erforderlich sind, da dieser Krebs relativ selten ist, erklärte Dr. Tiacci.

Nebenwirkungen von Vemurafenib plus Rituximab

Die Studienteilnehmer erlebten meist leichte Nebenwirkungen, die schließlich alle verschwanden. Alle in der Studie beobachteten Nebenwirkungen treten häufig bei Patienten auf, die Vemurafenib oder Rituximab allein erhalten, stellten die Forscher fest.

So führte beispielsweise Rituximab bei 9 Patienten zu infusionsbedingten Reaktionen und Vemurafenib bei 17 Patienten zu Gelenkschmerzen oder Arthritis. Es gab keine behandlungsbedingten Infektionen.

Bei fast der Hälfte (48 %) der Studienteilnehmer wurde die Vemurafenib-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen für einen Teil der Behandlung reduziert. In den meisten Fällen war die Dosisreduktion gemäß Dr. Tiacci bescheiden.

Obwohl die Patienten in der Studie die Standarddosis von Vemurafenib erhielten, wurde diese über einen kürzeren Zeitraum als üblich verabreicht (8 Wochen statt 16 bis 18 Wochen). Dies habe wahrscheinlich zu weniger Nebenwirkungen für die Patienten geführt, schrieben die Forscher.

Weder Vemurafenib noch Rituximab schädigen das Knochenmark so stark wie eine Chemotherapie, betonen die Forscher. Das ist wichtig, weil Menschen mit Haarzell-Leukämie bereits eine geringe Anzahl gesunder Blutkörperchen haben können.

Aber Rituximab löscht gesunde Immunzellen, die B-Zellen genannt werden, für mindestens 6 Monate aus, erklärte Dr. Kreitman. Ein Mangel an gesunden B-Zellen kann den Nutzen von Impfstoffen einschränken , fügte er hinzu, was während der aktuellen Pandemie besonders wichtig ist.

Hinzufügen von Rituximab zu Moxetumomab

Erste Ergebnisse der laufenden Studie von Dr. Kreitman deuten darauf hin, dass Rituximab zur Behandlung von Menschen mit Haarzell-Leukämie sicher zu Moxetumomab hinzugefügt werden kann. Sieben der neun Studienteilnehmer (78 %) hatten eine komplette Remission ohne Anzeichen einer Resterkrankung .

Moxetumomab ist von der FDA als Behandlung für Menschen mit Haarzell-Leukämie zugelassen, die zuvor mindestens zwei andere Therapielinien erhalten haben. Dr. Kreitman und seine Kollegen, die die Ergebnisse auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology präsentierten, planen, vier weitere Patienten in die Studie aufzunehmen.

Quelle: National Cancer Institute

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