Bei Augenkrebs im Kindesalter untersuchen Forscher „verpackte“ CAR-T-Zellen

Forscher haben eine neue Form der CAR-T-Zelltherapie als potenzielle Therapie für das Retinoblastom bei Augenkrebs im Kindesalter entwickelt.

Bildnachweis: Scientific World Journal. Oktober 2014. doi: 10.1155 / 2014/869604. CC BY 3.0.

Für einige Kinder mit dem seltenen Augenkrebs-Retinoblastom legen Ergebnisse einer Studie an Mäusen nahe, dass eine als CAR-T-Zelltherapie bekannte Art der Immuntherapie eine wirksame Behandlung sein könnte.

Die in der Studie verwendete CAR-T-Zelltherapie ist noch experimentell und unterscheidet sich von anderen derzeit zur Behandlung von Krebs zugelassenen. Dies liegt zum großen Teil daran, dass die Zellen des manipulierten Immunsystems im Kern der Behandlung in ein biologisch abbaubares Material namens Hydrogel verpackt und dann direkt in Tumore injiziert wurden.

In den Mausexperimenten zerstörte die Behandlung nicht nur fortgeschrittene Tumoren, sondern schien auch die Mäuse vor dem Verlust ihres Sehvermögens zu bewahren – ein bedeutendes Problem für diejenigen, bei denen ein Retinoblastom diagnostiziert wurde. Die Ergebnisse der Studie wurden am 12. Oktober in Nature Cancer veröffentlicht .

Bisher handelt es sich bei den von der Food and Drug Administration zugelassenen CAR-T-Zelltherapien um körperweite oder systemische Behandlungen, dh sie werden Patienten als intravenöse Infusionen verabreicht . Für einen Krebs wie das Retinoblastom, der sich im Auge bildet, könnte die Injektion der in Hydrogelen verpackten gentechnisch veränderten Immunzellen eine wirksamere Alternative sein, sagte eine der führenden Forscherinnen der Studie, Barbara Savoldo, MD, Ph.D. das Lineberger Comprehensive Cancer Center der University of North Carolina.

"Dies war eine großartige Gelegenheit … um zu sehen, ob wir diese [zwei] Technologien synergetisieren können", sagte Dr. Savoldo. Der Ansatz, CAR-T-Zellen direkt in Tumore zu injizieren, anstatt eine intravenöse Infusion zu verwenden, "könnte auch Möglichkeiten für die Behandlung anderer Tumoren eröffnen", fügte sie hinzu.

Retinoblastom-Behandlung: Wirksam und weiterentwickelt

Wie der Name schon sagt, entwickelt sich das Retinoblastom in der Netzhaut im Augenhintergrund. In den Vereinigten Staaten wird jedes Jahr nur bei einigen hundert Kindern, meistens Kindern unter 2 Jahren, dieser Krebs diagnostiziert. Etwa 40% dieser Krebsarten sind auf eine vererbte genetische Mutation in einem Gen namens RB1 zurückzuführen . Bei den meisten Patienten mit der vererbten Form des Retinoblastoms betrifft der Krebs beide Augen.

Die Behandlung wird auf der Grundlage einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt und kann Therapien umfassen, die Tumore mit extremer Hitze oder Kälte abtöten, sowie Chemotherapie und Bestrahlung, erklärte Dr. Efren Gonzalez, Direktor für Augenonkologie am Boston Children's Hospital, der nicht an der Behandlung beteiligt war Studie.

Eine Operation zur Entfernung des betroffenen Auges oder der betroffenen Augen, bekannt als Enukleation , war früher üblich, sagte Dr. Gonzalez. Die Fortschritte in der Behandlung in den letzten 20 Jahren haben jedoch die Notwendigkeit einer Operation verringert.

Ein solcher Fortschritt ist eine Behandlung, die vor mehr als einem Jahrzehnt im Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) eingeführt wurde und als Augenchirurgie bezeichnet wird. Der Ansatz ermöglicht die direkte Abgabe einer Chemotherapie an die Augen über die Augenarterie, und ein Bericht von MSKCC zeigt, dass die Anzahl der Kinder, die sich einer Enukleation unterziehen müssen, drastisch reduziert werden kann.

Trotzdem können die derzeitigen Behandlungen bei einigen Kindern schwerwiegende Nebenwirkungen haben, einschließlich der Entwicklung eines anderen (oder zweiten) Krebses im späteren Leben.

Darüber hinaus kann das Retinoblastom nach anfänglich erfolgreicher Behandlung wieder auftreten, und wirksame Behandlungsoptionen – insbesondere solche, die das Sehvermögen des Kindes beeinträchtigen können – sind zu diesem Zeitpunkt begrenzt. Zumindest für diese Kinder könnte zunächst eine immunbasierte Behandlung wie die CAR-T-Zelltherapie eine bessere Option darstellen als bestehende Behandlungen, sagte Dr. Savoldo.

Eine CAR-T-Zelltherapie mit wenigen Verbesserungen

Die Inspiration für den Test dieser speziellen CAR-T-Zelltherapie gegen Retinoblastom kam von einigen Studien derselben UNC-Forscher zum Neuroblastom , einem anderen Krebs im Kindesalter, der einige der gleichen molekularen Merkmale wie das Retinoblastom aufweist. Basierend auf dem Erfolg von Mausmodellen für Neuroblastome wird derzeit in einer klinischen Studie für Kinder mit Neuroblastomen eine experimentelle CAR-T-Zelltherapie getestet, die der in der Retinoblastom-Studie verwendeten ähnelt.

Die in Neuroblastom- und Retinoblastomstudien verwendete CAR-T-Zelltherapie richtet sich an Krebszellen, die auf ihrer Oberfläche ein Molekül namens GD2 produzieren.

GD2 wird nur begrenzt in normalen Zellen und überhaupt nicht in normalen Netzhautzellen produziert, erklärten Anandani Nellan, MD, und Terry Fry, MD, vom Kinderkrankenhaus Colorado, in einem begleitenden Kommentar zu Nature Cancer . Und GD2 hat sich bereits als gutes Ziel für immunbasierte Behandlungen erwiesen, Dr. Nellan und Fry fügten hinzu und machten es zu einem „attraktiven Kandidaten“ für die Immuntherapie bei Retinoblastomen.

Nachdem das UNC-Team gezeigt hatte, dass GD2-zielgerichtete CAR-T-Zellen im Labor gezüchtete Retinoblastomzellen selektiv abtöten können, testete es die Therapie in Mausmodellen des Retinoblastoms.

Da es sich bei CAR-T-Zelltherapien in der Regel um „One-Shot-Behandlungen“ handelt, die über den Kreislauf durchgeführt werden , kann es für die T-Zellen schwierig sein, einige Tumore zu erreichen, um von diesen „eingeschaltet“ oder aktiviert zu werden Tumoren, die sie finden. Das Retinoblastom ist ein typisches Beispiel.

Als Drs. Nellan und Fry erklärten, die Augen seien „immunologisch privilegierte“ Organe – das heißt, die Reaktion des Immunsystems in und um die Augen wird aufgrund der Kollateralschäden, die sie verursachen können (z. B. Entzündungen ), auf natürliche Weise gedämpft.

Anstatt die T-Zelltherapie in die Mäuse zu infundieren, injizierten sie sie direkt in die Augentumoren. Obwohl die Behandlung Tumore schrumpfte, tat sie dies nur teilweise und sie wuchsen schnell wieder auf.

Andere Studien haben herausgefunden, dass eine Art immunstimulierendes Protein, ein als IL-15 bekanntes Zytokin , dazu beitragen kann, dass CAR-T-Zellen länger am Leben bleiben, erklärte Dr. Savoldo. Ähnlich wie bei der GD2-CAR-T-Zelltherapie gegen Neuroblastome hat das Forscherteam die CAR-T-Zellen so überarbeitet, dass sie auch IL-15 produzieren.

Die Verbesserung hat funktioniert. Die Therapie zerstörte die Tumoren und verhinderte, dass sie bei mehr als der Hälfte der behandelten Mäuse über einen längeren Zeitraum zurückkehrten.

Um die Wirksamkeit der Behandlung weiter zu steigern, wandte sich das Team schließlich Hydrogelen, gelatineartigen Strukturen aus Wasser und anderen biologisch abbaubaren Verbindungen zu.

Der andere leitende Forscher der Studie, Dr. med. Zongchao Han, hat Hydrogele als Transportmittel für Therapien für andere augenbedingte Erkrankungen, einschließlich diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration, getestet . Andere Forscher haben auch die Behandlung von Retinoblastomen mit in Hydrogelen beladenen Chemotherapeutika untersucht.

Die Forscher verwendeten Hydrogele (d), um CAR-T-Zellen zu verpacken, die auf GD2 abzielen und IL-15 zur Behandlung von Retinoblastomen produzieren.

Bildnachweis: Nachdruck mit Genehmigung von Nature Cancer, A. Nellan und T. Fry, "Optimierung von CARs für die Augenabgabe", 12. Oktober 2020. https://doi.org/10.1038/s43018-020-00127-y.

Die Verpackung der CAR-T-Zellen in Hydrogele, so das Forscherteam, könnte eine allmähliche Freisetzung ihres Inhalts im Auge ermöglichen und die Behandlungsdauer verlängern. Es könnte auch dazu beitragen, die Verteilung von IL-15 über den Tumor hinaus zu begrenzen und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die in anderen Studien am Menschen mit IL-15 in Verbindung gebracht wurden.

Experimente an Retinoblastomzellen und Mausmodellen des Krebses schienen diese Erwartungen zu bestätigen.

Wenn die Forscher beispielsweise hydrogelverkapselte GD2 / IL-15-CAR-T-Zellen in Tumore der Mäuse injizierten, wurden sie bei allen Mäusen vollständig eliminiert und kehrten für die Dauer der Studie nicht zurück. Zusätzliche Experimente ergaben, dass die CAR-T-Zellen um die Tumorstelle herum verblieben, was wichtig ist, um ein Wiederauftreten des Tumors zu verhindern.

Darüber hinaus "verbesserte die Therapie auch die strukturelle Erholung der Netzhaut" bei den Mäusen, berichteten sie. Zusätzliche Analysen zeigten, dass unbehandelte Mäuse die Netzhautfunktion signifikant beeinträchtigten, während Mäuse, die die mit Hydrogel verpackte Behandlung erhielten, eine gute Netzhautfunktion zu haben schienen.

Was kommt als nächstes?

Drs. Nellan und Fry nannten die Ergebnisse der Mausstudien "vielversprechend", insbesondere wegen der begrenzten Schädigung der Netzhaut und der Feststellung, "dass diese Behandlung zu einer verbesserten [Netzhaut-] Funktion führt".

Dr. Gonzalez stimmte zu, dass mit Hydrogel verpackte CAR-T-Zellen vielversprechend sind und weiterentwickelt werden sollten. Die Auswirkungen der Behandlung auf die Netzhaut müssten weiter untersucht werden, da das in der Studie verwendete Mausmodell die Netzhautschäden, die bei Kindern zum Zeitpunkt der Diagnose dieses Krebses häufig auftreten, nicht reproduziert. "Zu diesem Zeitpunkt haben sie oft bereits eine Funktionsstörung der Netzhaut", sagte er.

CAR-T-Zellen sind nicht der einzige neue Ansatz zur Behandlung von Retinoblastomen, der untersucht wird. Forscher in Spanien haben beispielsweise ein krebsbekämpfendes oder onkolytisches Virus entwickelt , das Tumore in Tiermodellen des Retinoblastoms schrumpft und an einer Handvoll Kinder mit dieser Krankheit getestet wurde.

Eine Herausforderung für jeden neuen Behandlungsansatz, so Dr. Gonzalez, wird die Tatsache sein, dass Retinoblastome selten sind, so dass klinische Studien schwierig durchzuführen sind. Darüber hinaus sind die derzeitigen Behandlungen trotz ihrer Mängel wirksam und relativ sicher.

Das Testen dieser neuen Therapien in Kombination mit Standardbehandlungen könnte ein Einstieg in klinische Studien sein. "Ich denke, es wird interessant sein zu sehen, wie sie zumindest zu Beginn in bestehende Behandlungen integriert werden können", sagte er.

Das UNC-Team diskutiert derzeit über mögliche klinische Studien, einschließlich der Zusammenarbeit mit anderen Zentren, die an der Forschung zur CAR-T-Zelltherapie beteiligt sind, erklärte Dr. Savoldo. "Wir denken definitiv darüber nach, wie wir die Versuche am besten vorantreiben können", sagte sie.

Quelle: National Cancer Institute

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