Behandlung von Oropharyngealkrebs: Untersuchung von Möglichkeiten, weniger Schaden anzurichten

Die Rate von oropharyngealem Krebs, bei dem es sich um Tumoren handelt, die im Rachen (einschließlich der Mandeln und der Zungenbasis) auftreten, ist dramatisch gestiegen, was auf Tumoren zurückzuführen ist, die durch eine HPV-Infektion verursacht wurden.

Bildnachweis: Wikimedia Commons / Wissenschaftliche Animationen. CC BY SA 4.0.

Stellen Sie sich vor, Sie haben so starke Verbrennungen im Hals, dass Sie nicht schlucken möchten. Stattdessen muss jeder Speichel, den Sie normalerweise schlucken würden, wochenlang immer wieder in eine große Tasse gespuckt werden.

Für eine Zeit im Jahr 2014 war das Jason Mendelsohns Tagesablauf.

"Der Speichel in dieser Tasse war so dick und zähflüssig, dass er nicht in die Spüle gelangen würde", erzählte Mendelsohn, bei dem im Alter von 44 Jahren oropharyngealer Krebs diagnostiziert wurde.

Oropharyngealkrebs ist eine Art von Kopf- und Halskrebs , der im Rachen auftritt. Mendelsohns Tumor befand sich in seinen Mandeln, der häufigsten Stelle für oropharyngealen Krebs. Die Verbrennungen in seinem Hals waren das Ergebnis der Strahlentherapie, die er im Rahmen seiner Behandlung erhielt.

Vor der Strahlentherapie wurde Mendelsohn operiert, um krebsartige Lymphknoten im Nacken zu entfernen. Zusätzlich zur Bestrahlung erhielt er eine Chemotherapie, die ihn mit brennenden und prickelnden Zehen und Fingern (bekannt als periphere Neuropathie ) zurückließ, die etwa 7 Jahre später – in einer viel milderen Form – anhält.

In gewisser Weise repräsentiert Mendelsohn die neue Realität des oropharyngealen Krebses. In der Vergangenheit wurden oropharyngeale Krebserkrankungen hauptsächlich bei Menschen in den 60ern und 70ern diagnostiziert, die stark rauchten oder tranken. Aber ab Mitte der neunziger Jahre begann sich dies dramatisch zu ändern. In den frühen 2010er Jahren wurden ungefähr 70% der Diagnosen für oropharyngealen Krebs bei Menschen, vorwiegend weißen Männern, im Alter zwischen 40 und 60 Jahren gestellt. Der Schuldige: das humane Papillomavirus oder HPV.

Mendelsohns Krebs war HPV-positiv und jetzt, im Alter von 51 Jahren, ist er weitgehend gesund – und gedeiht, obwohl er weiterhin einige Probleme im Zusammenhang mit den Behandlungen hat, die er erhalten hat. Er führt sein Familienunternehmen und ist sehr aktiv in der Krebsvertretung.

Wenn es einen Silberstreifen für eine Krebsdiagnose geben kann, gab es einen mit dieser Verschiebung der Ursache für die meisten oropharyngealen Krebsarten: eine viel bessere Prognose.

Weniger als die Hälfte der Menschen, bei denen oropharyngeale Krebserkrankungen im Zusammenhang mit Rauchen und Trinken diagnostiziert wurden, leben länger als 5 Jahre. Vor mehr als einem Jahrzehnt wurde jedoch klar, dass Patienten, deren Krebs mit HPV in Zusammenhang steht, nicht dieselbe Krankheit haben , erklärte Dr. Sue Yom, eine Radioonkologin an der University of California in San Francisco, deren Forschung konzentriert sich auf neue Therapien für Kopf- und Halskrebs.

"Sie hatten ein so anderes Überleben als die Patienten, die wir früher gesehen hatten, und sprachen so viel besser auf die Behandlung an", sagte Dr. Yom. Für viele Patienten funktionieren die verschiedenen Behandlungen so gut, dass ein langfristiges Überleben, sogar eine Heilung, mittlerweile an der Tagesordnung ist.

Wie Mendelsohn kehrt die große Mehrheit der Menschen mit HPV-bedingtem oropharyngealem Krebs innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Behandlung zu einer relativ guten Gesundheit zurück, sagte Dr. Yom. Und behandlungsbedingte Nebenwirkungen sind leider ein unvermeidbarer Bestandteil der Krebserfahrung.

Im Fall von oropharyngealem Krebs gehören zu diesen Nebenwirkungen extreme Schluckbeschwerden (die häufig die Verwendung einer Ernährungssonde für einen bestimmten Zeitraum erfordern), anhaltender Mundtrockenheit, schwächende Zahnprobleme und Hörverlust. Bei einem kleinen Teil der Patienten bleiben einige dieser Probleme über viele Jahre bestehen.

Darin liegt das Problem des HPV-bedingten oropharyngealen Krebses, sagte Dr. Robert Ferris, Direktor des UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh, der sich auf die Behandlung von Kopf- und Halskrebs spezialisiert hat. Die Prognose ist ausgezeichnet, aber für einige kann sich die Behandlung nachteilig auf ihre Lebensqualität auswirken.

"Schlucken ist etwas, das Sie für selbstverständlich halten, bis Sie es nicht mehr haben", sagte Dr. Ferris.

Aber ist dieser Kompromiss notwendig? Können einige Menschen mit HPV-bedingtem oropharyngealem Krebs – vor allem solche, deren Krebs sich nicht über die ursprüngliche Tumorstelle hinaus ausgebreitet hat – eine weniger intensive Behandlung erhalten, wodurch das Risiko von kurz- und langfristigen therapiebedingten Gesundheitsproblemen verringert wird, ohne ihre Lebenswahrscheinlichkeit zu gefährden ein langes, krebsfreies Leben?

Eine Vielzahl von Studien hat die Realisierbarkeit der Behandlung „Deintensifikation“ untersucht, wie sie oft genannt wird. Sie haben sich mit der Senkung der Strahlentherapiedosis, dem Überspringen oder der Senkung der Chemotherapie befasst, ob eine Roboteroperation den Bedarf an anderen Therapien begrenzen kann, und in jüngerer Zeit eine mögliche Rolle für die Immuntherapie .

"Es gibt viele" Geschmacksrichtungen "der Deintensifizierung", sagte Dr. Ferris. Ziel ist es nun herauszufinden, welche am sichersten und effektivsten sind und für welche Patienten.

Die aktuelle Behandlungslandschaft für Oropharyngealkrebs

Zu einer Zeit war die traditionelle offene Chirurgie eine übliche Behandlung für oropharyngealen Krebs, oft gefolgt von Bestrahlung und / oder Chemotherapie. Dieser Ansatz war jedoch nicht besonders effektiv bei der Verbesserung der Lebenserwartung der Menschen. Bei einer offenen Operation musste der Kiefer des Patienten gespalten werden, was zu schweren, oft entstellenden Nebenwirkungen und einem hohen Sterberisiko aufgrund von Komplikationen bei der Behandlung führte.

Infolgedessen war die Operation Anfang der 2000er Jahre weitgehend durch eine hochdosierte Strahlentherapie in Verbindung mit einer Chemotherapie ersetzt worden. Dieser Ansatz war bei der Behandlung des Krebses ebenso wirksam, trug jedoch nicht das Gepäck der Entstellung und des Todes.

Jason Mendelsohn vor einer Strahlentherapie für einen HPV-positiven Tumor, der sich an seinen Mandeln entwickelte.

Bildnachweis: Mit freundlicher Genehmigung von Jason Mendelsohn

Dann tauchte die Roboterchirurgie auf.

Als eine Form der minimalinvasiven Chirurgie erfordert die Roboterchirurgie normalerweise nur wenige kleine Schnitte, in die eine winzige Kamera und Roboterarme mit handgelenkartigen Anhängen eingeführt werden, die chirurgische Instrumente tragen können. Der Chirurg steuert diese Komponenten über eine Konsole im Operationssaal.

Im Gegensatz zur Roboteroperation bei anderen Eingriffen treten bei Krebserkrankungen im Nackenbereich Kamera und Arme durch eine natürliche Öffnung ein: den Mund. Im Jahr 2009 genehmigte die Food and Drug Administration das erste derartige System für die transorale Roboterchirurgie (TORS). Ein zweites TORS-System wurde 2015 genehmigt.

Diese Systeme bieten "hochauflösende binokulare Sicht, vergrößerte Optik" und extrem wendige Handgelenke "mit 540 Artikulationsgraden", sagte Dr. Ferris. Jetzt können Chirurgen auf minimal invasive Weise „tatsächlich… den gesamten Tumor entfernen“.

Schneller Vorlauf bis heute, wo Roboterchirurgie mit anschließender Strahlentherapie neben Bestrahlung und Chemotherapie ein zusätzlicher Standard für die Behandlung von HPV-bedingtem oropharyngealem Krebs ist, sagte Dr. Bhisham Chera, ein auf Kopf- und Halskrebs spezialisierter Strahlentherapeut das UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Obwohl verschiedene Faktoren Einfluss darauf haben können, welche dieser Behandlungsoptionen einem Patienten angeboten werden, erklärt Dr. Chera, hängt die endgültige Entscheidung häufig davon ab, wo ein Patient behandelt wird und welche Modalität in diesem Krankenhaus oder von seinem Arzt normalerweise bevorzugt wird.

Die Situation spiegelt eine glückliche Realität wider, sagte Dr. Chera. "Sowohl die Operation als auch die Bestrahlung funktionieren bei diesen Patienten … und sie funktionieren gleich gut."

Studien suchen nach Antworten zur Deintensifikation

Die Ergebnisse großer randomisierter klinischer Studien sind der Goldstandard für wissenschaftliche Erkenntnisse, die in der Regel zu erheblichen Verschiebungen bei der Behandlung von Patienten führen. Es wurden jedoch nur wenige große randomisierte Studien zur Deintensifizierung der Behandlung von Menschen mit HPV-bedingtem oropharyngealem Krebs abgeschlossen.

In zwei dieser Studien tauschten die Forscher Cisplatin – das seit langem die Standardchemotherapie für diesen Krebs ist, aber langfristige Nebenwirkungen wie Hörverlust verursachen kann – gegen Cetuximab (Erbitux) aus , eine gezielte Therapie, die bereits zur Behandlung von fortgeschrittenem Krebs eingesetzt wird Kopf- und Halskrebs und ist im Allgemeinen weniger wahrscheinlich, langfristige Nebenwirkungen zu verursachen.

In beiden Studien gab es nicht nur keine Verbesserung der Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Cetuximab behandelt wurden , sondern es war auch wahrscheinlicher, dass ihr Krebs zurückkam und an der Krankheit starb als bei Patienten, die mit Cisplatin behandelt wurden.

Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studienergebnisse hatten viele Ärzte bereits begonnen, Cetuximab in der täglichen Versorgung von Patienten mit HPV-bedingten Erkrankungen im Frühstadium einzusetzen, sagte Dr. Carole Fakhry, MPH, die das Kopf- und Halskrebszentrum von Johns Hopkins Medicine leitet .

Eine Lehre aus dieser Erfahrung, sagte Dr. Fakhry: "Nehmen Sie nicht das Ergebnis einer klinischen Studie an."

Einige gute Nachrichten aus kleineren klinischen Studien

Aber es gibt auch einige hoffnungsvolle Neuigkeiten in Bezug auf die Deintensifizierung der Behandlung, obwohl diese aus kleineren Studien stammen, die nicht randomisiert wurden.

Zum Beispiel ergab eine Studie mit 114 Patienten unter der Leitung von Dr. Chera, dass bei Patienten, die mit niedrigeren Dosen sowohl der Bestrahlung als auch der Chemotherapie behandelt wurden, kein Unterschied in den klinischen Ergebnissen zu dem bestand, was historisch bei Patienten beobachtet wurde, die mit höheren Standarddosen behandelt wurden. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren jedoch viel seltener und schwerwiegender. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer randomisierten Phase-2-Studie unter der Leitung von Dr. Yom mit dem Namen NRG HN002 beobachtet.

In mehreren Studien wurden auch Deintensifizierungsansätze für Roboterchirurgie getestet. In einer Studie namens ECOG 3311 unter der Leitung von Dr. Ferris wurden alle Studienteilnehmer zunächst einer TORS unterzogen. Die Intensität jeder zusätzlichen Behandlung, die sie erhielten, basierte auf Faktoren wie der Größe des ursprünglichen Tumors oder dem Ausmaß des Krebses in Halslymphknoten, von denen gezeigt wurde, dass sie vorhersagen, ob sich der Krebs wahrscheinlich ausbreiten oder zurückkehren wird.

Insgesamt erhielten etwa 70% der Patienten in der Studie eine weniger intensive Behandlung (z. B. niedrigere Strahlendosen oder keine Chemotherapie) als der übliche Standard. 2 Jahre nach der Operation lebten fast alle Patienten in der Studie , ohne dass Anzeichen dafür vorlagen, dass ihr Krebs zurückgekehrt war .

Weiter oben: Immuntherapie und Biomarker

Ein konsequentes Thema in klinischen Studien zur deintensifizierten Therapie von HPV-positivem oropharyngealem Krebs im Frühstadium ist die Einführung der Immuntherapie. Das ist nicht überraschend, erklärte Dr. Fakhry. Mehrere Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind bereits für die Behandlung von Menschen mit fortgeschrittenen Formen bestimmter Kopf- und Halskrebserkrankungen zugelassen, und andere Arten von Immuntherapeutika haben sich auch für HPV-bedingte Krebserkrankungen als vielversprechend erwiesen .

Eine elektronenmikroskopische Aufnahme von HPV-Partikeln. Das Virus verursacht die meisten Gebärmutterhalskrebserkrankungen und kann Anal-, Vulva-, Penis- und Vaginalkrebs verursachen.

Kredit: Bewertungen in der medizinischen Virologie. März 2015. https://doi.org/10.1002/rmv.1822. CC BY 4.0. CC BY

Die Prämisse ist, dass die Immuntherapie durch einen potenziellen körperweiten Angriff auf nicht erkannte Krebszellen es Ärzten ermöglichen könnte, die Dosis der Chemotherapie oder Bestrahlung sicher zu senken. Eine Vielzahl von Studien ist im Gange, daher gibt es noch keine gute Antwort darauf, wo eine Immuntherapie eingesetzt werden könnte, sagte Dr. Fakhry.

Eine solche Studie heißt NRG HN005 , die Fortsetzung von HN002. In einer viel größeren Studie umfasst HN005 eine Gruppe von Patienten, die eine niedrigere Strahlentherapie erhalten, gefolgt vom Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Opdivo) anstelle von Cisplatin.

Die meisten anderen Studien zur Immuntherapie sind kleiner. Bei Hopkins beispielsweise ist Dr. Fakhry an einer in Kürze zu startenden klinischen Studie beteiligt, in der alle Patienten zunächst eine niedrig dosierte Chemotherapie und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten.

Die Studie beinhaltet auch einen weiteren Trend in Studien zur Deeskalation der Behandlung: die Verwendung eines Biomarkers zur Steuerung der Behandlungsintensität. Nach der Erstbehandlung mit Chemotherapie und Immuntherapie hängt die anschließende Behandlung, die die Teilnehmer erhalten, teilweise von den HPV-DNA-Spiegeln in ihrem Blut ab.

Und Forscher am Memorial Sloan Kettering Cancer Center untersuchen eine andere Art von Biomarker. Sie berichteten kürzlich über vielversprechende Ergebnisse unter Verwendung des Sauerstoffgehalts in HPV-positiven oropharyngealen Tumoren (gemessen unter Verwendung eines PET-Scans ), um die Intensität der Behandlung zu steuern. Eine größere Studie des Ansatzes umfasst derzeit Patienten.

Eine gewisse Deintensifikation findet bereits statt

Eine bereits komplexe Behandlungslandschaft wird dadurch erschwert, dass die Deintensifizierung der Behandlung bis zu einem gewissen Grad bereits Teil der täglichen Pflege ist.

Dies ist zum Teil den Patienten zu verdanken.

"Sie haben Patienten, die sagen:" Ich nehme nie eine Chemotherapie "," Schneiden Sie mich nie "," Strahlung, auf keinen Fall habe ich sie ", erklärte Dr. Yom. Einige Patienten "haben diese klare Linie", welche Behandlungen sie tun und nicht wollen, sagte sie.

Einige Experten haben jedoch zur Vorsicht geraten, wenn weniger intensive Behandlungen zu schnell durchgeführt werden, bevor genügend Daten vorliegen, auf denen diese Entscheidungen beruhen können.

Tatsächlich unterstützt eine Studie aus dem Jahr 2018, in der die Ergebnisse bei Patienten mit verschiedenen Stadien von HPV-positivem oropharyngealem Krebs untersucht wurden, die in der Vergangenheit behandelt wurden, diese Warnung. In der Studie lebten Patienten, die nur mit einer Modalität wie nur einer hochdosierten Strahlentherapie oder nur einer Operation behandelt worden waren, nicht so lange wie diejenigen, die mit Kombinationen von Therapien behandelt wurden, die den aktuellen Empfehlungen entsprechen.

Drs. Yom und Fakhry betonten beide, dass die meisten Patienten in ihrer Praxis einen der aktuellen Versorgungsstandards erhalten, es sei denn, sie sind Teil einer klinischen Studie, in der ein deintensifizierter Ansatz getestet wird. Und das entspricht den Wünschen der Patienten.

"Wenn Sie Patienten fragen, was sie wollen, wollen sie einheitlich Heilung", sagte Dr. Fakhry.

Dr. Ferris stellte fest, dass der Schritt zur Deintensifizierung in der täglichen Pflege wahrscheinlich teilweise auf eine Änderung der nationalen Kriterien für das Auftreten von Kopf- und Halskrebs im Jahr 2018 zurückzuführen ist. Die Änderung, die die bessere Prognose von HPV-bedingten Krebserkrankungen widerspiegelte, führte dazu, dass diejenigen, die in der Vergangenheit als Stadium 3 oder 4 diagnostiziert worden wären, nun als Stadium 1 betrachtet werden.

Kombinieren Sie diese Verschiebung mit den verschiedenen Studien, in denen deintensifizierte Behandlungen untersucht werden, sagte Dr. Ferris, und es ist nicht unerwartet, dass einige Onkologen möglicherweise weniger Behandlungen geben.

Trotzdem gehört er zu denen, die glauben, dass weniger Behandlung Heilmittel hervorbringen kann – zumindest bei den entsprechenden Patienten. Er glaubt, dass basierend auf den Daten aus der ECOG 3311-Studie eine Roboteroperation allein oder mit niedrigeren Strahlendosen für einige Patienten mit geringem Risiko geeignet ist. Er betonte jedoch, dass der Chirurg viel Erfahrung mit TORS haben sollte.

"Ich denke, dass jeder Onkologe, der mehr Behandlung geben möchte, zeigen muss, dass [es] eine Art Überlebensvorteil für Patienten bietet", sagte er.

Dr. Chera stimmte zu und stellte fest, dass er bei vielen Patienten routinemäßig weniger Strahlung abgibt als der herkömmliche Standard.

„Hier können vernünftige Leute anderer Meinung sein. Ich bin zufrieden damit, Patienten [außerhalb einer klinischen Studie] mit weniger Strahlung zu behandeln “, sagte er. „Wir haben die Ergebnisse damit gesehen. Ich weiß bereits, dass das funktioniert. “

Wichtige Diskussionen

Nichts davon soll argumentieren, dass klinische Studien zur Deintensifizierung der Behandlung nicht wichtig sind, sagten mehrere Forscher. Studien sind entscheidend, um endgültigere Antworten auf eine Vielzahl ungelöster Probleme zu erhalten, z. B. wie niedrig die Strahlendosen sein können und welche Biomarker am besten vorhersagen, welche Patienten eine weniger oder intensivere Behandlung benötigen.

Es wird einige Zeit dauern, bis alles geklärt ist, warnte Dr. Yom.

"Ich denke, es wird eine sehr trübe Zeit geben, in der Sie viele Daten haben … aus Studien, die nicht direkt vergleichbar sind, in denen die Ergebnisse alle vernünftig erscheinen und die Kompromisse nicht ganz klar sind", sagte sie. "Es wird einiges an individueller Beratung und Transparenz über die Daten mit Patienten geben müssen."

Diese Diskussionen werden für die Patienten sehr wichtig sein, betonte Mendelsohn. Aufgrund seines Engagements in der Interessenvertretung für Kopf- und Halskrebs erhält er viele Fragen von Menschen, bei denen die Krankheit neu diagnostiziert wurde.

"Ich gebe nie medizinischen Rat", sagte er. "Aber ich sage ihnen, sie sollen mit ihrem Arzt sprechen und dem Arzt wirklich zuhören." Ihr Onkologe spricht möglicherweise über mögliche Optionen für eine geringere Behandlung oder schlägt vor, an einer klinischen Studie teilzunehmen, in der eine weniger intensive Behandlung getestet wird.

Beide Optionen, sagte Mendelsohn, "sollten zumindest Teil der Diskussion sein."

Quelle: National Cancer Institute

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