Arzneimittelkombination reduziert die Anzahl kolorektaler Polypen bei Patienten mit erblichem Krebssyndrom


Menschen mit familiärer adenomatöser Polyposis haben eine vererbte Mutation, die zur Bildung von Hunderten bis Tausenden von kolorektalen Polypen führen kann.

Kredit: Nationales Krebsinstitut

In einer neuen Analyse einer Prävention der klinischen Studie, eine Kombination von zwei Antibiotika verringert wesentlich die Anzahl von präkanzerösen kolorektalen Polypen bei Menschen mit einem sehr hohen erblichen Risiko von Darmkrebs zu entwickeln.

In der Studie wiesen Personen mit dieser erblichen Erkrankung, die als familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) bezeichnet wurde, nach dem Zufallsprinzip weniger als ein Drittel der Polypen nach 6-monatiger Behandlung auf, um die Kombination von Erlotinib (Tarceva) und Sulindac (Aflodac) zu erhalten als Patienten, die Placebos erhielten. Die neue Analyse wurde am 8. Februar in JAMA Oncology veröffentlicht .

Frühere Ergebnisse derselben randomisierten klinischen Studie zeigten, dass die Behandlung mit diesen beiden Arzneimitteln die Anzahl der Polypen im Zwölffingerdarm (dem ersten Teil des Dünndarms) um etwa 70% verringerte. Die Reduktion von Zwölffingerdarmpolypen war das primäre Ziel der Studie. Die Forscher hatten jedoch auch geplant, die kolorektale Polypenreduktion als sekundären Endpunkt zu betrachten .

Die anfänglichen Ergebnisse waren "bemerkenswert, da kein anderes Medikament eine Wirksamkeit bei der Verringerung der Belastung durch Zwölffingerdarmpolypen gezeigt hat", kommentierte Asad Umar, DVM, Ph.D., Leiter der Forschungsgruppe Gastrointestinale und andere Krebsarten in der NCI- Abteilung für Krebsprävention . "Die neue Analyse zeigt, dass die Kombination auch bei kolorektalen Polypen eine potenzielle krebsvorbeugende Wirkung hat."

Dr. Umar warnte jedoch, ob die beiden Medikamente zusammen dramatisch besser wirken als eines allein bei denen mit FAP, und konnte aus dieser Studie nicht bestimmt werden, da sie nur die Kombination testeten.

Und obwohl die Ergebnisse aufregend sind, bleiben viele Fragen zur Chemoprävention bei Menschen mit FAP unbeantwortet, erklärte Dr. Jewel Samadder von der Mayo-Klinik in Phoenix, Arizona, die die Studie leitete.

"Wir hoffen jedoch, dass wir letztendlich ein chemopräventives Regime entwickeln können, das das Krebsrisiko bei Patienten mit FAP deutlich senkt", sagte Dr. Samadder.

Aggressives Zellwachstum im Visier

Menschen mit FAP haben eine vererbte Mutation in einem Gen namens APC , das normalerweise an der Unterdrückung des Zellwachstums im Verdauungstrakt beteiligt ist. Mutationen in APC stören seine Aktivität, was zur Bildung von Hunderten bis Tausenden von Polypen während des Lebens einer Person führen kann.

Menschen mit FAP haben ein fast 100% iges Risiko, dass solche Polypen zu Darmkrebs werden, und bis zu 12% der FAP-Patienten entwickeln auch Zwölffingerdarmkrebs.

Folglich werden Menschen mit FAP regelmäßig endoskopisch überwacht und Polypen entfernt. Wenn jedoch die Anzahl der Polypen im Dickdarm und Rektum zu groß wird, um auf diese Weise kontrolliert zu werden, kommt es typischerweise zu einer Kolektomie – der Entfernung des gesamten Dickdarms oder eines Teils davon. Obwohl dieses Verfahren das Risiko für Darmkrebs fast vollständig verringert, kann es sich dramatisch auf die Lebensqualität eines Menschen auswirken, erklärte Dr. Samadder.

Darüber hinaus sei es viel schwieriger, Zwölffingerdarmkrebs zu verhindern oder chirurgisch zu behandeln, fuhr er fort, weshalb das Hauptziel der Studie darin bestand, herauszufinden, ob die Kombination aus zwei Wirkstoffen die Belastung durch Zwölffingerdarmpolypen bei Patienten mit FAP verringerte.

Es wurde viel darüber gelernt, wie APC- Mutationen zur Entwicklung von Magen-Darm-Polypen führen. Zwei der an diesem Prozess beteiligten Proteine, EGFR und COX2, können mit vorhandenen Arzneimitteln blockiert werden, und Forscher haben lange vermutet, dass die Kombination von Arzneimitteln, die auf beide Proteine abzielen, die Polypenbildung verringern könnte.

In der aktuellen Studie wurde Erlotinib – ein EGFR-Hemmer, der bereits zur Behandlung von Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt wird – mit Sulindac kombiniert, das gegen COX2 wirkt.

Erhebliche Verringerung der Polypenzahl

An der Studie nahmen ab 2010 92 Personen mit FAP teil. Die Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip eine tägliche Behandlung entweder mit Erlotinib- und Sulindac-Pillen oder zwei Placebo-Pillen mit identischem Aussehen. Die Anzahl der Polypen sowohl im Zwölffingerdarm als auch im Kolorektum wurde vor und nach 6-monatiger Behandlung endoskopisch gemessen.

Nachdem die ersten 67 Teilnehmer die 6-monatige Behandlung beendet hatten, empfahl das Data and Safety Monitoring Board der Studie, die Registrierung zu beenden, da die Duodenalpolypen bei den Patienten, die Erlotinib und Sulindac erhalten hatten, dramatisch abnahmen.

Während der Nachuntersuchung kam es bei Patienten, die 6 Monate Erlotinib und Sulindac erhalten hatten, zu einem Nettoverlust an kolorektalen Polypen von ca. 70% im Vergleich zur Placebogruppe.

Dieser Effekt wurde beobachtet, obwohl fast drei Viertel der Patienten, denen die beiden Medikamente verabreicht wurden, wegen Nebenwirkungen, meistens eines schmerzhaften Ausschlags, ihre Erlotinib-Dosis reduzieren mussten. Ungefähr die Hälfte der Teilnehmer, die die beiden Medikamente erhielten, hatten auch eine Verringerung der Sulindac-Dosis, was Nebenwirkungen wie Übelkeit und Durchfall zur Folge hatte.

Es gab keine Korrelation zwischen der Gesamtmenge der eingenommenen Medikamente und der Verringerung der kolorektalen Polypenbelastung – was nach Ansicht der Studienleiter darauf hindeutet, dass die gewählten Dosen mehr als ausreichend waren, um die schädlichen molekularen Signale bei Patienten mit FAP zu stören.

Zukünftige Fragen

Unbeantwortete Fragen zur weit verbreiteten Anwendung eines solchen Medikaments bei Menschen mit FAP lauten unter anderem, ob es die Anzahl der duodenalen und kolorektalen Polypen langfristig senken und das Risiko verringern kann, dass sich Polypen zu Krebs entwickeln. Die Forscher würden auch gerne wissen, ob die Medikamente den Bedarf an Kolektomie bei Menschen mit FAP verringern können, sagte Dr. Samadder.

Darüber hinaus wollen sie untersuchen, ob chemopräventive Medikamente gegen Zwölffingerdarm- oder Darmkrebs kontinuierlich eingenommen werden müssen oder ob sie zeitweise eingenommen werden könnten, um die Nebenwirkungen und die Kostenbelastung für die Patienten zu verringern.

Und wenn über einen längeren Zeitraum hinweg vorbeugende Medikamente eingenommen werden müssen, müssten wahrscheinlich Art und Menge der Medikamente angepasst werden, erklärte Dr. Samadder, da einige Menschen die Nebenwirkungen von Erlotinib nicht tolerieren können. Das Forscherteam nimmt derzeit Patienten in eine neue Studie auf , in der untersucht wird, ob eine reduzierte Dosis von Erlotinib allein, die seltener angewendet wird, genauso wirksam, aber weniger toxisch ist als die in dieser Studie verwendete Kombination.

"Wir behandeln Krebs nicht, wir versuchen ihn zu verhindern, also brauchen Sie ein Medikament, das sehr gut verträglich ist", sagte Dr. Samadder.

Es wäre auch interessant, niedrigere Dosen beider Medikamente in Kombination zu testen, kommentierte Jason Zell, DO, von der University of California, Irvine, der an einer anderen klinischen Studie zur Chemoprävention von Darmkrebs arbeitet.

"Wenn es eine niedrigere wirksame Dosis von Erlotinib gibt, die in dieser Population synergistisch mit Sulindac wirkt und ähnliche Wirksamkeitsergebnisse liefert, wäre dies hervorragend", kommentierte er.

Prävention von Risikoadenomen und Zweitkrebs bei Überlebenden von Darmkrebs

Es besteht ein wachsendes Interesse daran, Arzneimittel zu testen, um die Entwicklung von Präkanzern mit hohem Risiko (sogenannte Adenome ) oder eines zweiten primären Kolorektalkarzinoms bei Personen, die bereits wegen der Krankheit behandelt wurden, zu verhindern.

Menschen, die erfolgreich gegen Darmkrebs behandelt wurden, haben ein höheres Risiko, Adenome oder einen neuen Darmkrebs zu entwickeln als die Allgemeinbevölkerung. Da ihr Risiko jedoch viel geringer ist als das von Menschen mit FAP, müsste ein Chemopräventionsschema mit sehr wenigen Nebenwirkungen einhergehen , um Anklang zu finden, erklärte Dr. Zell, der eine klinische Chemopräventionsstudie mit Überlebenden von Darmkrebs namens PACES leitet .

In dieser Studie, die von der NCI- Abteilung für Krebsprävention gesponsert wird und an mehr als 500 Krankenhäusern im ganzen Land durchgeführt wird, werden Patienten eingeschlossen, die im vergangenen Jahr wegen lokalisiertem Darmkrebs behandelt wurden. Die Teilnehmer werden zufällig in eine von vier Gruppen eingeteilt: eine Kombination aus Sulindac und Eflornithin ; Sulindac plus ein Placebo; Eflornithin plus ein Placebo; oder zwei Placebos.

Eflornithin hemmt die Aktivität einer Klasse von Enzymen, die als Polyamine bekannt sind und die Krebsbildung im Dickdarm und Rektum fördern können, erklärte Dr. Zell. Sulindac hemmt nicht nur COX2, sondern auch die Polyaminaktivität. Die Teilnehmer nehmen ihre Pillen 3 Jahre lang ein und werden von den Forschern insgesamt 8 Jahre lang verfolgt. Die Hoffnung ist, dass eines oder beide Medikamente das Risiko von Adenomen und zweitem primären Kolorektalkarzinom in dieser Zeit um etwa die Hälfte reduzieren, sagte Dr. Zell.

Quelle: National Cancer Institute

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