An Alzheimer gebundenes Gen kann mit krebsbedingten kognitiven Problemen in Verbindung gebracht werden

Es ist nicht ungewöhnlich, dass Krebsüberlebende Monate oder sogar Jahre nach Abschluss der Behandlung Probleme mit dem Gedächtnis, der Aufmerksamkeit, dem Lernen und der Verarbeitung von Informationen meldet. Die Wissenschaftler beginnen gerade erst zu verstehen, warum manche Menschen besonders anfällig für diese kognitiven Schwierigkeiten sind, die oft als Chemobrain oder Chemofog bezeichnet werden.

Neue Erkenntnisse aus zwei verwandten, vom NCI finanzierten Studien – einer klinischen Studie bei älteren Frauen und einer Studie an Mäusen – könnten helfen, die genetischen Risikofaktoren für die Entwicklung krebsbedingter kognitiver Probleme näher zu beleuchten.

Die Ergebnisse der klinischen Studie weisen auf die Rolle der E4-Version (oder des E4-Allels) des APOE- Gens hin, die einen Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn darstellt. In der am 3. Oktober im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten Studie hatten ältere Frauen mit Brustkrebs, die mit Chemotherapie behandelt wurden und Träger des E4-Allels waren, häufiger kognitive Probleme als Frauen ohne Krebs, die ebenfalls Träger des E4-Allels waren .

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass dies nicht eindeutig ist, dass ältere Frauen mit Brustkrebs, die das E4-Allel trugen, nach einer Chemotherapie eher kognitive Probleme hatten als Frauen ohne Allel oder nur mit Hormontherapie .

In der zweiten Studie beschrieben die Forscher die Entwicklung eines APOE- Mausmodells für krebsbedingte kognitive Probleme . Die Studie zeigte, dass die Mäuse chemotherapiebedingte Veränderungen des räumlichen Lernens und des Gedächtnisses sowie körperliche Veränderungen in den an diesen Funktionen beteiligten Gehirnregionen entwickelten. Lern- und Gedächtnisprobleme werden häufig in Studien an krebsbedingtem kognitivem Abfall und der Alzheimer-Krankheit berichtet. Die Mäusestudie wurde am 4. Oktober in Neurotoxicity Research veröffentlicht .

Obwohl andere Studien Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem E4-Allel von APOE und kognitiven Problemen nach einer Chemotherapie bei Krebsüberlebenden ergeben haben, "ist unsere Studie die einzige große Studie, die diesen Zusammenhang bei älteren Krebspatienten untersucht", sagte Dr. med. Jeanne Mandelblatt, MPH. Geriater am Lombardi Comprehensive Cancer Center am Georgetown University Medical Center (GUMC) und Hauptautor der klinischen Studie. William Rebeck, ein Neurowissenschaftler am GUMC, leitete die Mausstudie, die er in Zusammenarbeit mit Dr. Mandelblatt und anderen GUMC-Kollegen durchführte.

"Diese Ergebnisse sind sehr aufregend, um unser Verständnis darüber zu verbessern, wer anfällig für kognitive Probleme im Zusammenhang mit Krebs sein kann, und kann Einblick in einige der beteiligten Mechanismen geben", sagte Dr. Michelle Janelsins, MPH, von der Universität von Rochester, Wilmot Cancer Institute, das krebsbedingte kognitive Probleme im Zusammenhang mit Krebs untersucht, an den beiden neuen Studien jedoch nicht beteiligt war.

Bevor diese Ergebnisse jedoch zur Information der klinischen Praxis verwendet werden können, müssen die Forschungsergebnisse dieser genetischen Studie durch zusätzliche Studien mit einer größeren Anzahl von Patienten bestätigt werden, die das E4-Allel besitzen und eine Chemotherapie erhalten, sagte Dr. Janelsins.

Das E4-Allel von APOE ist nur in etwa 25% der US-amerikanischen Bevölkerung vorhanden, und weniger als 30% der älteren Frauen erhalten eine Chemotherapie für Brustkrebs, erklärte Dr. Mandelblatt.

Konzentration auf ältere Brustkrebs-Überlebende

Ältere Krebsüberlebende sind möglicherweise anfälliger für die Entwicklung kognitiver Probleme als jüngere Überlebende aufgrund normaler Alterungsprozesse und weil sie häufiger unter mehreren chronischen Erkrankungen leiden. Das Risiko kognitiver Probleme bei älteren Überlebenden sei jedoch nicht gut untersucht worden, sagte Dr. Mandelblatt.

Als Teil der laufenden Multicenter-Studie "Denken und Leben mit Krebs" (TLC) untersuchten Dr. Mandelblatt und ihre Kollegen die kognitive Funktion von 344 Frauen im Alter von 60 bis 98 Jahren, bei denen neuerdings nichtmetastatischer Brustkrebs und eine entsprechende Gruppe von 347 Frauen ohne diagnostiziert wurden Krebs (Kontrollen). Die Rekrutierung der Teilnehmer für die Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Die Forscher untersuchten anhand einer Reihe von Tests die kognitive Funktion der Frauen bei Studienbeginn (vor der Behandlung, bei Frauen mit Krebs) und nach 12 und 24 Monaten. Sie verfolgten auch selbst gemeldete kognitive Probleme in den beiden Gruppen.

Das Team fand heraus, dass ältere Frauen, die eine Chemotherapie mit oder ohne Hormontherapie erhielten, im Laufe der Zeit geringfügige kognitive Rückgänge erlitten. Kognitive Rückgänge traten in Bereichen wie der Konzentrationsfähigkeit und Informationsverarbeitung auf. Frauen, die nur eine Hormontherapie erhielten oder keine Krebserkrankung hatten, zeigten keinen Hinweis auf einen kognitiven Rückgang.

Als nächstes untersuchten die Forscher, ob die Präsenz des E4-Allels von APOE damit zusammenhängt, wie sich der kognitive Score einer Frau im Laufe der Zeit verändert hat. Sie fanden heraus, dass ältere Überlebende, die eine Chemotherapie erhielten und ein oder zwei Kopien des E4-Allels hatten, in den ersten 2 Jahren nach Diagnose und Behandlung einen stärkeren kognitiven Rückgang zeigten als Frauen ohne Krebs (Kontrollen), die das Allel hatten.

Als das Team speziell Frauen untersuchte, die eine Chemotherapie erhielten, stellten sie fest, dass ältere Überlebende, die einer Chemotherapie ausgesetzt waren, eine stärkere Abnahme der kognitiven Werte zeigten als andere Gruppen in Bereichen wie Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit, und dieser Effekt war weitgehend auf diejenigen mit eingeschränkt das E4-Allel.

Da jedoch die Anzahl der Frauen, die das E4-Allel hatten und eine Chemotherapie erhielten, gering war, stellte Dr. Mandelblatt fest, dass die Verbindung zwischen dem E4-Allel, der Chemotherapie und dem kognitiven Rückgang in dieser Studie nicht eindeutig ist.

„Wir haben jetzt etwa die doppelte Anzahl von Patienten, die in die TLC-Studie aufgenommen wurden, und folgen den Frauen bis zu fünf Jahre lang. Daher vermute ich, dass wir in unserer späteren Analyse feststellen können, ob ein klinisch bedeutsamer Zusammenhang besteht das E4-Allel und der kognitive Rückgang der Chemotherapie “, sagte sie.

Die Feststellung, dass nur eine kleine Anzahl älterer Überlebender in der TLC-Studie kognitive Veränderungen aufwies, stimmt mit den Ergebnissen anderer Studien überein und "sollte für die Überlebenden insgesamt beruhigend sein", sagte Dr. Janelsins.

Im Mausmodell Ähnlichkeiten mit menschlichen Befunden

Dr. Mandelblatt ging eine Partnerschaft mit Dr. Rebeck ein, dessen Labor die Verbindung zwischen APOE und Alzheimer-Krankheit untersucht, um ein Mausmodell zu testen, von dem er hoffte, dass es die Wechselwirkungen des E4-Allels mit einer Chemotherapie untersuchen könnte.

Das Team verwendete weibliche Mäuse, die genetisch so konstruiert waren, dass sie das Maus- APOE- Gen (und das entsprechende Protein) nicht besitzen und stattdessen zwei Kopien des humanen E3- oder E4-Allels von APOE besitzen .

Die Forscher behandelten einige Mäuse mit einer Einzeldosis des Chemotherapeutikums Doxorubicin , das üblicherweise zur Behandlung von Brustkrebs verwendet wird, und testeten ihre Leistung vor und nach der Behandlung bei Aufgaben, die Lernen und Gedächtnis beinhalten. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRI) untersuchten sie die Gehirnveränderungen in den Mäusen.

Mäuse mit der E4-Variante, die mit Doxorubicin behandelt wurden, hatten im Vergleich zu den mit Doxorubicin behandelten Mäusen, die die E3-Variante hatten, oder unbehandelten Mäusen mit der E4-Variante, das räumliche Lernen und das Gedächtnis deutlich beeinträchtigt. MRI-Studien zeigten eine Schrumpfung in Gehirnregionen, die an der Lernphase beteiligt sind, und räumliches Gedächtnis bei mit Doxorubicin behandelten Mäusen bei beiden Varianten im Vergleich zu unbehandelten Mäusen. Diese Veränderungen waren jedoch bei den Mäusen mit E4 schwerwiegender.

Obwohl andere Forscher, darunter Dr. Janelsins, Mausmodelle für krebsbedingte kognitive Probleme entwickelt haben, "ist dies eines der ersten Modelle, von denen ich weiß, dass sie sich mit der Rolle von E4 bei krebsbedingten kognitiven Störungen befassen", sagte Dr. Janelsins sagte. "Die Tatsache, dass diese Studie eine Verringerung der Hirnvolumina in einigen wichtigen Bereichen des Gehirns zeigte, die für den menschlichen Zustand relevant sind, macht sie möglicherweise zu einem praktischen und wichtigen Modell für zukünftige Studien."

Drs. Mandelblatt und Rebeck erklärten, ihr Mausmodell werde es ihnen ermöglichen, sich mit Fragen zu befassen, die in Studien am Menschen nicht ohne weiteres gelöst werden könnten, beispielsweise ob krebserregende kognitive Veränderungen bei Krebspatienten auf ein einzelnes Medikament oder eine Kombination von Medikamenten zurückzuführen sind oder ob Eine Art von Medikament verursacht wahrscheinlicher als andere kognitive Veränderungen.

Darüber hinaus sagte Dr. Rebeck: „Mit einem Mausmodell, mit dem wir zeigen können, wie Genetik und Chemotherapie kognitive Probleme verursachen, können wir darüber reden und testen, wie man diese Probleme lindern oder sogar verhindern kann.“

Auswirkungen für Krebspatienten

Obwohl die meisten Frauen in der TLC-Studie innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose und Behandlung keine krebsbedingten kognitiven Probleme hatten, ist es für Patienten wichtig, Symptome zu melden, die sie befürchten, wie Gedächtnisprobleme und Probleme bei der Organisation von Aufgaben. und dass ihre Ärzte wissen, dass kognitive Probleme auftreten können “, sagte Dr. Mandelblatt.

Dr. Janelsins sagte dazu: „Da wir mehr über krebsbedingte kognitive Beeinträchtigungen und die möglichen genetischen und biologischen Risikofaktoren lernen, wird es immer wichtiger, die kognitiven Funktionen zu überwachen… sogar vor der Krebsbehandlung und zusätzlich zur Behandlung und zum Überleben. "

„Wenn wir diesen Befund erweitern und bestätigen, sowohl im Mausmodell als auch im längerfristigen Follow-up unserer TLC-Studie, möchten ältere Frauen möglicherweise APOE- Tests durchführen lassen, wenn die Chemotherapie nicht eindeutig für sie angezeigt ist und sie andere Erkrankungen haben das könnte die Chemotherapie problematischer machen “, sagte Dr. Mandelblatt.

Patienten mit einem Risiko für kognitive Probleme könnten geraten werden, um Ansätze wie Gehirntraining, Computerspiele, Yoga und körperliche Aktivität zu nutzen. Laut Studien kann die kognitive Funktion von Krebsüberlebenden verbessert werden, fügte sie hinzu.

Die Studien von Menschen und Mäusen erzählen dieselbe Geschichte, sagte Dr. Rebeck. „Manche Menschen sind anfälliger für kognitive Beeinträchtigungen durch Krebs aufgrund ihres genetischen Hintergrunds, nicht aufgrund von Stress oder wie oder wo sie behandelt werden…. Es gibt dort einige Biologie, die wir untersuchen können, um herauszufinden, warum manche Menschen an kognitiven Beeinträchtigungen leiden. “

6 Monate nach der Chemotherapie kognitive Veränderungen (im Vergleich zur Vorchemotherapie) feststellen konnte, die bei unbehandelten Frauen nicht beobachtet wurden.

Die landesweite Studie wurde im Rahmen des NCI Community Oncology Research Program durchgeführt .

Quelle: National Cancer Institute