Änderungen im Stoffwechsel helfen Melanomen,

zu verbreiten

Melanom, die tödlichste Form von Hautkrebs, kann durch eine Operation wirksam behandelt werden, wenn es frühzeitig erkannt wird. Sobald es sich jedoch von der ursprünglichen Stelle des Tumors auf andere Organe im Körper ausgebreitet hat, kann es sehr tödlich werden.

Eine neue NCI-gestützte Studie könnte wichtige Erkenntnisse darüber liefern, warum sich einige Melanome häufiger ausbreiten oder metastasieren als andere. Die Forscher zeigten, dass Melanomzellen eher zur Metastasierung neigen, wenn sie einen hohen Anteil eines Transportproteins namens MCT1 produzieren .

Dieses Protein verbessert die Fähigkeit der Zellen, einen extrazellulären Nährstoff namens Laktat aufzunehmen, wodurch sie in der Lage sind, oxidativen Stress zu bewältigen. Die Forscher zeigten, dass dieser veränderte Stoffwechsel das Überleben von Melanomzellen fördert, die sich im gesamten Körper ausbreiten und in anderen Organen sekundäre Tumore bilden.

Die Behandlung von Mäusen mit von Patienten stammenden Melanomtumoren mit einem experimentellen Medikament , das die Aktivität von MCT1 blockiert, verringerte die metastatische Tumorbelastung – das heißt die Anzahl und Größe der gebildeten metastatischen Tumoren. Der Direktor des Children's Medical Center Research Institute am UT Southwestern und seine Kollegen berichteten am 18. Dezember 2019 in Nature .

Die Ergebnisse der Studie verbinden mehrere frühere Beobachtungen, sagte Konstantin Salnikow, Ph.D., von der Abteilung für Krebsbiologie des NCI, der nicht an der Studie beteiligt war. "Wir kannten Teile des Bildes, aber sie fügten alles zusammen", sagte Dr. Salnikow.

Überleben in einem stressigen Umfeld

Metastasierung ist ein ineffizienter Prozess, bei dem die überwiegende Mehrheit der zirkulierenden Krebszellen stirbt, bevor sie an einem entfernten Ort ankommen oder zu wachsen beginnen.

In einer früheren Studie stellte Dr. Morrisons Labor fest, dass im Fall eines Melanoms mindestens ein Mechanismus, der diese Ineffizienz erklärt, der hohe oxidative Stress ist, den die Zellen beim Zirkulieren im Blut erfahren . Oxidativer Stress kann toxische Effekte verursachen, indem er Proteine und DNA in der Zelle schädigt und die normale Zellsignalübertragung stört.

"Wir hatten auch zuvor gezeigt, dass es zwischen den Melanomen wesentliche Unterschiede in ihrer Fähigkeit zur Metastasierung gibt", erklärte Dr. Morrison. "Eine der Hauptfragen war, was ist der Unterschied zwischen den effizienten und ineffizienten Metastasierern?"

In einer früheren Studie haben Ralph DeBerardinis, MD, Ph.D., ein Co-Autor der Studie in Nature , und seine Kollegen von UT Southwestern gezeigt, dass aggressive Lungenkrebstumoren einen höheren Laktatkonsum aufweisen als weniger aggressive Lungenkrebsarten .

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Zellen, die Laktat zur Energiegewinnung verbrauchen, höhere Mengen des Antioxidans Glutathion recyceln und aufrechterhalten können. Diese Antioxidantien steigern wiederum die Fähigkeit der Zellen, sich vor oxidativem Stress zu schützen.

Basierend auf diesen Erkenntnissen untersuchten die beiden Labors gemeinsam, ob aggressive Melanome den Laktatverbrauch nutzen, um den Stress zu überstehen, den Zellen während der Metastasierung erfahren.

Für diese Studie erstellten die Forscher Mausmodelle, indem sie Melanomzellen von Krebspatienten in Mäuse transplantierten. Die Tumoren der Patienten wurden entweder als effiziente oder ineffiziente Metastasierer charakterisiert.

Die von effizienten Metastasierern abgeleiteten Zellen verbreiten sich auch effizient in den Mäusen und verbrauchen mehr Laktat als Melanomzellen von ineffizienten Metastasierern. Die Forscher stellten fest, dass diese effizient metastasierenden Zellen einen höheren Gehalt an MCT1 aufweisen, einem Transportprotein, das Laktat aus dem Blut in die Zellen importiert.

Basierend auf dieser Entdeckung analysierten die Forscher molekulare, genetische und Outcome-Daten von Hunderten von Melanompatienten, deren Tumore in The Cancer Genome Atlas enthalten waren . Sie stellten fest, dass Patienten mit Melanomen, deren Tumore einen hohen MCT1-Spiegel aufwiesen, ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben hatten als Patienten, deren Melanome einen niedrigen Proteinspiegel aufwiesen.

MCT1 als Medikamentenziel

Ein experimentelles Medikament von AstraZeneca namens AZD3965 blockiert die Aktivität von MCT1 und wird bereits klinisch als Krebsbehandlung getestet . Das Team beschloss, die Wirkung des Arzneimittels auf die Melanomzellen zu testen.

Der MCT1-Inhibitor beeinträchtigte nicht die Migration von Melanomzellen, die in Zellkultur gezüchtet wurden, d. H. Zellen, die außerhalb eines Tieres in einer Schale gezüchtet wurden. Die Behandlung der Melanom-tragenden Mäuse mit dem Medikament verringerte jedoch signifikant ihre eventuelle metastatische Tumorlast.

Die Studie wurde vom NCI- Programm " Patient-Derived Models of Cancer" unterstützt , das die Entwicklung von Tiermodellen fördert, die das Verhalten von Tumorzellen beim Menschen genauer widerspiegeln. Diese Studie hat genau gezeigt, warum diese Modelle wichtig sind, erklärte Dr. Salnikow.

Die Mausergebnisse unterschieden sich "dramatisch von den in der Zellkultur beobachteten Ergebnissen, da die Zellkultur in Wirklichkeit ein sehr künstliches System ist", sagte er.

Obwohl der MCT1-Inhibitor die Anzahl neuer metastatischer Tumoren, die sich bei Mäusen entwickelten, verringerte, beeinflusste er das Wachstum der Primärtumoren nicht . Dies lässt vermuten, dass die Melanome bei der Ausbreitung im Blut in besonderem Maße vom MCT1-Laktattransporter abhängig werden, schrieben die Forscher.

Antioxidantien: Metastasen?

Als die Mäuse mit dem MCT1-Inhibitor behandelt wurden, stellten die Forscher fest, dass die Tumorzellen nicht so viel Laktat verbrauchten, was zu einem Mangel an Antioxidantien in den Zellen führte.

Das Forscherteam wollte herausfinden, ob die Versorgung der Tumorzellen mit einer alternativen Quelle von Antioxidantien ihre Ausbreitungsfähigkeit wiederherstellen und zusätzliche Tumore bilden kann.

Wenn die Mäuse zusätzlich zu dem Arzneimittel mit Antioxidationsmitteln behandelt wurden, verringerten sich die therapeutischen Wirkungen und ihre metastatische Tumorbelastung nahm zu.

Die Ergebnisse könnten erklären, warum einige Studien darauf schließen lassen, dass Antioxidantien das Fortschreiten von Krebs fördern können , sagte Dr. Morrison. "In bestimmten kritischen Phasen der Entstehung und des Fortschreitens von Krebs stehen die Krebszellen kurz vor dem Absterben des Stresses, sodass die Krebszellen mehr von Antioxidantien profitieren als normale Zellen."

Dr. Salnikow erklärte, die therapeutische Strategie bestehe darin, Krebszellen, die am Rande des Todes stehen, daran zu hindern, Antioxidantien aufzunehmen und zu verwenden, um sie tatsächlich von der Klippe zu stoßen.

Wann auf MCT1 abzielen?

Die Daten legen nahe, dass Melanomzellen, die gegenüber einem MCT1-Inhibitor empfindlich sind, sich im Metastasierungsprozess befinden, erklärte Dr. Morrison.

Daher prognostizieren die Forscher, dass ein MCT1-Inhibitor die größte therapeutische Wirkung als postoperative adjuvante Therapie für Patienten mit einem Melanom im Stadium III mit hohem Risiko haben würde. Dies sind Patienten, deren Krebs sich zu verbreiten beginnt, bei denen sich jedoch noch keine Sekundärtumoren gebildet haben.

Die Forscher konzentrieren sich nun auf Metastasen im Lymphsystem . Obwohl sich ihre Arbeit auf Melanomzellen konzentriert hat, die sich durch Blutgefäße ausbreiten, "treten frühe Stadien der Metastasierung häufig durch [das Lymphsystem] auf", sagte Dr. Morrison. "Wir hoffen, dass diese Studien neue Erkenntnisse darüber liefern, wie die frühen Stadien der Metastasierung blockiert werden können."

Quelle: National Cancer Institute